杜桂平 高勝男 齊 冉 林靖洋 劉國強(qiáng)*

骨質(zhì)疏松是由于多種原因?qū)е碌墓敲芏群凸琴|(zhì)量下降，骨微結(jié)構(gòu)破壞，造成骨脆性增加，從而易發(fā)生骨折的全身性骨病，臨床表現(xiàn)為疼痛、脊柱變形、骨折[1]，其發(fā)病率高，對(duì)患者家庭和社會(huì)造成沉重的疾病負(fù)擔(dān)。有研究顯示，發(fā)生髖部骨折1年后，20%患者會(huì)死于感染、血栓事件等并發(fā)癥，50%患者出現(xiàn)殘疾，造成生命質(zhì)量下降，醫(yī)療費(fèi)用升高[2]。骨質(zhì)疏松在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)屬于“骨萎”范疇，病變?cè)诠牵浔驹谀I，治療以中西醫(yī)結(jié)合治療為主。藤黃健骨膠囊是一種治療骨科與風(fēng)濕類疾病的中藥復(fù)方制劑，包括熟地黃、淫羊藿、肉蓯蓉、雞血藤、萊菔子、骨碎補(bǔ)、鹿銜草7種中藥成分，標(biāo)本兼治，具有補(bǔ)腎活血、健骨止痛功效，臨床治療骨質(zhì)疏松效果顯著，不良反應(yīng)小。目前暫未有關(guān)于藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)濟(jì)性研究。因此，本研究旨在評(píng)估藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法對(duì)比常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)濟(jì)性，為藤黃健骨膠囊的臨床應(yīng)用和國家醫(yī)保政策決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中文期刊全文數(shù)據(jù)庫、Pubmed、Embase等中英文數(shù)據(jù)庫，檢索期限為建庫至2021年6月，以主題詞方式檢索。檢索主題詞為“藤黃健骨膠囊”和“骨質(zhì)疏松”，并輔以手工檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）文獻(xiàn)為隨機(jī)對(duì)照研究；2）語種為中文；3）所納入文獻(xiàn)為全文文獻(xiàn)；4）確診為骨質(zhì)疏松的患者；5）對(duì)照措施：常規(guī)療法；干預(yù)措施：藤黃健骨膠囊；6）語種為中英文；7）效果指標(biāo)采用臨床有效率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全、重復(fù)或存在邏輯錯(cuò)誤；2）文獻(xiàn)缺乏足夠診斷和療效評(píng)定指標(biāo)；3）會(huì)議摘要、通訊稿、述評(píng)、綜述等無完整內(nèi)容的文獻(xiàn)；4）試驗(yàn)方法為非隨機(jī)對(duì)照。

1.3 文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，并對(duì)提取后的資料進(jìn)行交叉核對(duì)，如有異議則通過第三者討論決定。主要提取內(nèi)容：1）納入文獻(xiàn)的基本信息，包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、性別、年齡等；2）干預(yù)措施；3）結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括6個(gè)方面評(píng)價(jià)內(nèi)容：是否隨機(jī)及隨機(jī)方法、是否分配隱藏、是否雙盲、數(shù)據(jù)是否完整、是否選擇性報(bào)告及是否存在其他偏倚[3]。滿足4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)則為A級(jí)；1項(xiàng)或以上標(biāo)準(zhǔn)描述不清楚則為B級(jí)；1項(xiàng)或以上標(biāo)準(zhǔn)未描述，則為C級(jí)。

1.4 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

1.4.1 研究角度 衛(wèi)生體系角度。

1.4.2 模型構(gòu)建 本研究使用決策樹模型，評(píng)價(jià)藥品短期的成本-效果。根據(jù)干預(yù)措施由決策節(jié)點(diǎn)引出分為兩個(gè)方案分支，每個(gè)方案分支各引出兩個(gè)狀態(tài)分支，結(jié)局指標(biāo)以是否有效判斷。有效計(jì)為1，無效計(jì)為0。具體決策樹模型結(jié)構(gòu)見圖1。

圖1 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的成本-效果分析決策樹模型[成本（元）/有效率（%）]

1.4.3 干預(yù)措施 藤黃健骨膠囊的用法用量遵循說明書，0.25 g/粒，4～6粒/次，2次/d。對(duì)照組采用常規(guī)療法，具體治療方法根據(jù)患者意愿和疾病情況進(jìn)行個(gè)體化治療。試驗(yàn)組在對(duì)照方案的基礎(chǔ)上加用藤黃健骨膠囊治療。兩組治療周期為3～6個(gè)月。

1.4.4 效果的確定 決策樹模型中有效為臨床有效率，來源于Meta分析結(jié)果。

1.4.5 成本的確定 本研究根據(jù)干預(yù)措施確定成本的種類，包括藥品成本、檢查成本等，由于依托研究為隨機(jī)對(duì)照研究，除藥品成本外，其他成本兩組保持一致，故忽略不計(jì)，只考慮藥品成本。藥品成本根據(jù)干預(yù)措施、用法用量、價(jià)格等進(jìn)行計(jì)算。藥品價(jià)格來源于藥智網(wǎng)（https://db.yaozh.com/），根據(jù)目前各省掛網(wǎng)中標(biāo)價(jià)的最小單位價(jià)格中位價(jià)確定。藤黃健骨膠囊最小單位價(jià)格中位價(jià)為1.63元/粒。腰椎骨折產(chǎn)生的治療費(fèi)用根據(jù)目前已發(fā)表的文獻(xiàn)[6-8]數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算：利用我國醫(yī)療保健類消費(fèi)者物價(jià)指數(shù)（consumer price index, CPI）將費(fèi)用折算到2020年，再利用研究例數(shù)進(jìn)行加權(quán)計(jì)算，獲得腰椎骨折治療費(fèi)用。

1.4.6 敏感性分析 本研究通過對(duì)模型參數(shù)設(shè)定不確定性范圍，通過設(shè)置參數(shù)分布，對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果進(jìn)行單因素敏感性分析和概率敏感性分析。藥品成本參數(shù)根據(jù)藥智網(wǎng)藥品的各省中標(biāo)價(jià)上下限值確定變動(dòng)范圍，服從Gamma分布；假設(shè)腰椎骨折治療成本上下波動(dòng)范圍為20%，服從Gamma分布；假設(shè)效果參數(shù)上下波動(dòng)范圍為10%，服從Beta分布，若上限值高于100%，按照100%計(jì)算；給藥劑量、研究周期根據(jù)臨床研究確定上下限值，服從Uniform分布。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4軟件分析數(shù)據(jù)。用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度（relative risk, RR）及其95%CI表示計(jì)數(shù)資料，用均數(shù)差（mean difference, MD）及其95%CI表示連續(xù)性變量。采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，并以I2和P值評(píng)價(jià)納入研究間的異質(zhì)性，若I2＜50%，P＞0.1，則認(rèn)為納入研究結(jié)果間不具有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；反之則認(rèn)為納入研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。根據(jù)Meta分析結(jié)果，使用RR值文獻(xiàn)產(chǎn)出占比作為權(quán)重，加權(quán)計(jì)算兩組治療方案的臨床效果均值[4]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)關(guān)鍵詞在數(shù)據(jù)庫檢索可知，符合納排標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)中藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法與常規(guī)療法對(duì)比治療骨質(zhì)疏松的文獻(xiàn)有4篇。文獻(xiàn)質(zhì)量有2篇為A級(jí)，2篇為C級(jí)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.2 藤黃健骨膠囊與常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松的臨床有效率

共納入4篇文獻(xiàn)，總樣本量為360例，試驗(yàn)組和對(duì)照組各180例。I2=0%＜50%，P=0.92＞0.1，說明納入文獻(xiàn)不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，RR=1.22，95%CI為1.11～1.33，P＜0.000 1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松與常規(guī)療法相比，具有明顯的效果優(yōu)勢(shì)。見圖2。

圖2 藤黃健骨膠囊與常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松患者臨床有效率的Meta分析結(jié)果

2.3 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的增量成本-效果比

結(jié)果顯示，試驗(yàn)組方案與對(duì)照組方案相比成本低，效果高，增量成本-效果比（ICER）＜0。見表2。

表2 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的增量成本-效果比

2.4 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的模型參數(shù)不確定性分析結(jié)果

對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素是骨質(zhì)疏松的治療周期，其次是腰椎骨折的治療成本，其他因素對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果的影響較小。見圖3。當(dāng)意愿支付（WTP）在0～20 000元之間變動(dòng)時(shí)，試驗(yàn)方案的可接受概率始終高于對(duì)照方案。見圖4。

圖3 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的影響因素分析結(jié)果

圖4 藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的可接受概率

3 討論

隨著社會(huì)的老齡化進(jìn)程提速，骨質(zhì)疏松患病率逐年升高，且與年齡直接相關(guān)。調(diào)查顯示，我國40～49歲人群骨質(zhì)疏松患病率為3.2%，50歲以上人群為19.2%，65歲以上人群為32%[13]，直接對(duì)患者和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，《骨質(zhì)疏松中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[14]中對(duì)中醫(yī)理療、物理治療、中藥治療和西藥治療均進(jìn)行了推薦?！督^經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（骨痿）中醫(yī)藥診療指南（2019年版）》[15]內(nèi)容涵蓋中醫(yī)和西醫(yī)，偏重中醫(yī)診療特色與方法，規(guī)范了中醫(yī)分型與中西醫(yī)治療的臨床療效和藥物安全性評(píng)價(jià)等諸多方面，為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的診療提供了參考依據(jù)。

藤黃健骨膠囊作為效果優(yōu)良的中藥復(fù)方制劑，已廣泛應(yīng)用于多種骨科疾病治療中?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，藤黃健骨膠囊可抑制滑膜炎癥，緩解關(guān)節(jié)疼痛，抑制骨質(zhì)吸收，促進(jìn)成骨細(xì)胞形成、骨重建及軟骨生長(zhǎng)，還可降低破骨細(xì)胞活性，提高血鈣水平，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，從而提高骨密度[16-18]。有研究表明，藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松或骨質(zhì)疏松性骨折有效率高于純西醫(yī)治療[19-20]，不良反應(yīng)未增加。由于目前暫未有藤黃健骨膠囊的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，因此，本研究基于安全、有效、經(jīng)濟(jì)因素的綜合考慮，對(duì)藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松進(jìn)行成本-效果分析。

本研究效果指標(biāo)為兩種干預(yù)措施的臨床有效率，成本包括藥品成本和骨折治療成本。由于骨質(zhì)疏松的疾病進(jìn)展為脆性骨折，增加患者治療成本，因此本研究考慮不同干預(yù)措施造成骨折發(fā)生率不同而造成的成本差異。骨折發(fā)生率來源于黃勁鋒和李曉華[5]在2020年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，該研究對(duì)骨質(zhì)疏松患者治療3個(gè)月后進(jìn)行6個(gè)月隨訪，觀察因骨質(zhì)疏松所致腰椎骨折的發(fā)生情況，常規(guī)治療人群骨折發(fā)生率為15%，藤黃健骨膠囊治療人群骨折發(fā)生率為2.44%。本研究得出結(jié)果如下：藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松，與常規(guī)療法相比，ICER值為負(fù)值，藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法更具經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。單因素敏感性分析結(jié)果顯示，對(duì)基礎(chǔ)分析結(jié)果影響最大的因素是骨質(zhì)疏松的治療周期，其次是腰椎骨折的治療成本；概率敏感性分析結(jié)果顯示，患者對(duì)藤黃健骨膠囊聯(lián)合常規(guī)療法治療骨質(zhì)疏松的可接受概率始終大于常規(guī)療法。本研究中藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的成本-效果分析結(jié)果穩(wěn)健性良好。

本研究評(píng)價(jià)的是臨床短期效果，可能會(huì)低估藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松的經(jīng)濟(jì)性；由于研究有限，骨折僅考慮了腰椎骨折，腰椎骨折是眾多因骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的骨折中的一種，本研究未考慮所有的骨折治療成本，應(yīng)廣泛性地對(duì)藤黃健骨膠囊進(jìn)行大樣本量、質(zhì)量級(jí)別高的臨床研究，以進(jìn)一步佐證藤黃健骨膠囊治療骨科疾病的經(jīng)濟(jì)性。

綜上所述，與常規(guī)療法相比，藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松可以提高臨床有效率，降低骨折發(fā)生率，成本更易于患者接受。因而，藤黃健骨膠囊治療骨質(zhì)疏松具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢(shì)。