王東偉 葉曉琳 吳捷,

（1.中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒消化內(nèi)科，遼寧沈陽 110004；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院消化科，北京 100045）

功能性消化不良（functional dyspepsia，F(xiàn)D）是指以反復(fù)發(fā)作的餐后早飽、飽脹感、上腹疼痛及燒灼感為特征，且經(jīng)過醫(yī)療評估后不能歸因于其他疾病的臨床癥候群。目前，其病理機制尚不明確，可能與胃腸運動障礙、內(nèi)臟高敏感性、腸道菌群的改變及社會心理等因素相關(guān)，近年來腦-腸軸紊亂被認(rèn)為是功能性腹痛的核心因素，羅馬Ⅳ指南提出功能性胃腸病是腦腸相互作用障礙性疾病。腦-腸軸是神經(jīng)系統(tǒng)及胃腸道之間的雙向交互系統(tǒng)，通過這種交互作用大腦及情緒狀態(tài)自上而下影響胃腸穩(wěn)態(tài)及功能，胃腸系統(tǒng)自下而上影響腦功能及行為。神經(jīng)系統(tǒng)通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)及腸神經(jīng)系統(tǒng)實現(xiàn)對胃腸道的調(diào)節(jié)。胃腸道產(chǎn)生多種信號分子通過血流穿過血腦屏障到達中樞，或直接作用于特異性受體實現(xiàn)對胃腸道的調(diào)節(jié)［1-2］。腦-腸肽是在神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)雙重分布的小分子肽類物質(zhì)，具有激素及神經(jīng)遞質(zhì)的功能，是腦-腸軸的重要物質(zhì)基礎(chǔ)。

在Liu等［3］的研究中，嬰兒期FD大鼠出現(xiàn)腦-腸肽水平降低及腦-腸軸受損，經(jīng)藥物治療癥狀緩解后，腦-腸肽水平升高。He 等［4］的研究表明藥物可能通過調(diào)節(jié)腦-腸軸的穩(wěn)態(tài)增強胃腸動力。Cordner 等［5］提出 FD 臨床表型與胃肥大細(xì)胞增生相關(guān)，而肥大細(xì)胞誘導(dǎo)的迷走神經(jīng)活動可能為疼痛、焦慮及抑郁加劇的原因，提示腹痛與精神系統(tǒng)疾病之間存在基于腦-腸軸的自下而上的調(diào)節(jié)機制。以上研究均提示腦-腸軸在FD 中發(fā)揮重要作用。

現(xiàn)國內(nèi)外有較多研究表明降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）、攝食抑制因子-1（nesfatin-1）及生長激素釋放肽（ghrelin）等腦-腸肽在FD 的胃酸分泌、食物攝入、胃腸動力及疼痛傳遞等方面發(fā)揮重要作用，但多為成人研究或動物實驗，兒童研究十分有限。本研究回顧性選取了38 例就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院的FD 患兒為研究對象，檢測其血清中腦-腸肽水平，并與健康兒童進行對照分析，從而探究血清腦-腸肽與兒童FD的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取 2019 年 11 月至 2020 年 12 月就診于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院小兒消化內(nèi)科門診的FD 患兒38 例納入FD 組，其中男18 例，女20例，年齡3～13歲，平均年齡（6.9±2.9）歲；另選取就診于發(fā)育兒科門診的健康兒童34 例納入健康對照組，其中男22例，女12例，年齡3～12歲，平均年齡（6.2±2.9）歲。將兩組兒童的一般資料進行比較，性別及年齡的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已通過中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（2020PS813K）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

FD 組納入標(biāo)準(zhǔn)為：年齡3～14 歲，性別不限。符合羅馬Ⅳ的FD 診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，即診斷前至少2 個月內(nèi)出現(xiàn)符合以下1種或多種癥狀，且每個月至少4 d 是有癥狀的，包括餐后飽脹、早飽、上腹疼痛或燒灼感，與排便無關(guān)；經(jīng)過適當(dāng)評估，上述癥狀不能用其他疾病完全解釋。

FD 組排除標(biāo)準(zhǔn)為：（1）患有或診斷過器質(zhì)性胃腸道疾病，如：食管炎、消化性潰瘍；（2）患有其他類型的功能性胃腸道疾病；（3）胃腸道畸形及發(fā)育異常；（4）患有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾??；（5）患有全身性疾病，如糖尿病或甲狀腺疾病等；（6）拒絕進行相關(guān)檢查或臨床資料不完善。

健康對照組入選標(biāo)準(zhǔn)為：年齡3～14 歲，性別不限，無消化系統(tǒng)癥狀，且經(jīng)體格檢查、血尿便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、腹部超聲排除消化系統(tǒng)疾病的兒童。

1.3 實驗材料及方法

采集兩組兒童的血清標(biāo)本，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法，嚴(yán)格按照試劑盒說明書，分別測定兩組兒童血清ghrelin（試劑盒購自美國SIGMA 公司）、CGRP（試劑盒購自武漢優(yōu)爾生生物公司）及nesfatin-1（試劑盒購自美國PHOENIX 公司）的水平。同時使用功能性消化不良癥狀評分表對每名患兒癥狀進行評分。

1.4 FD癥狀評分

采用FD癥狀評分表［7］對患兒上腹痛、腹脹或上腹不適、早飽、食欲不振或食量減少、噯氣、惡心嘔吐6個癥狀進行評分，每個癥狀又從嚴(yán)重程度及頻率2個方面進行評估。嚴(yán)重程度分為5個等級：0分：無癥狀；1分：癥狀輕微可以被忽略；2分：癥狀不能被忽略，但可以忍受，不影響生活及學(xué)習(xí)；3分：癥狀嚴(yán)重，影響生活及學(xué)習(xí)；4分：癥狀極其嚴(yán)重，嚴(yán)重影響日常活動或需要休息。頻率分為 5 個等級：0 分：無；1 分：＜3 次/周；2分：≥3次/周，非每日出現(xiàn)；3分：每日間斷出現(xiàn)；4分：每日幾乎持續(xù)出現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析及處理，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。腦-腸肽水平與年齡的相關(guān)性及腦-腸肽水平與FD 評分的相關(guān)性采用Spearman 秩相關(guān)分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FD組患兒評分結(jié)果

FD 組患兒上腹痛評分為4（3，5）分，腹脹或上腹不適評分為2（0，2）分，早飽評分為3（0，4）分，食欲不振或食量減少評分為2（0，3）分，噯氣評分為2（0，4）分，惡心嘔吐評分為1（0，2）分，總分為13.00（7.75，16.00）分。

2.2 3種腦-腸肽在兩組間的差異性比較

FD 組血清 nesfatin-1 和 CGRP 水平均高于健康對照組（P＜0.05）；兩組血清ghrelin 水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組兒童3種腦-腸肽的血清水平比較［M（P25，P75）］

2.3 健康對照組中3種腦-腸肽水平與年齡的相關(guān)性分析

血清CGRP水平、nesfatin-1水平及ghrelin水平與年齡均無相關(guān)性（分別rs=-0.252、0.054、0.250，均P＞0.05）。

2.4 FD 組 nesfatin-1 及 CGRP 血清水平與 FD 癥狀評分相關(guān)性分析

nesfatin-1 血清水平與早飽癥狀評分呈正相關(guān)（rs=0.553，P＜0.001），與FD總評分未見明顯相關(guān)關(guān)系（rs=0.191，P=0.250）；CGRP血清水平與腹痛癥狀評分呈正相關(guān)（rs=0.479，P=0.002），與噯氣癥狀評分呈正相關(guān)（rs=0.619，P＜0.001），與FD 總評分呈正相關(guān)（rs=0.541，P＜0.001）。見圖1，表2。

表2 腦-腸肽血清水平與FD癥狀評分相關(guān)性分析

圖1 FD組腦-腸肽水平與FD癥狀評分相關(guān)性分析

3 討論

FD 是常見的功能性胃腸病之一，主要表現(xiàn)為上腹痛、燒灼感、餐后飽脹及早飽。國外有研究顯示每周有1.4%兒童出現(xiàn)上腹不適的癥狀，另一項研究顯示5%～10%青少年具有消化不良癥狀［8］。因FD 病理生理機制不明確，治療效果常不理想。因此，研究其發(fā)病機制，尋找有效的治療措施具有重要意義。

CGRP是一種由37個氨基酸構(gòu)成的神經(jīng)肽類物質(zhì)，參與胃腸生理功能的調(diào)節(jié)及疼痛的傳遞。CGRP的生物合成與急慢性炎癥反應(yīng)及感覺通路的敏感化相關(guān)，能增強谷氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，而谷氨酸是傷害性初級傳入神經(jīng)元的主要神經(jīng)遞質(zhì)。有研究［9-10］表明FD大鼠血清CGRP升高，且經(jīng)治療癥狀好轉(zhuǎn)后逐漸下降，還有研究［11］表明FD 患者胃黏膜CGRP 水平與疼痛閾值呈負(fù)相關(guān)。本研究結(jié)果表明FD 患兒空腹血清CGRP 水平顯著高于正常兒童，且FD患兒CGRP血清水平與腹痛、噯氣及FD總評分呈正相關(guān)。在一定程度上與上述研究結(jié)果一致，均提示CGRP 與FD 的發(fā)病機制密切相關(guān)，并且可能與腹痛及噯氣癥狀的產(chǎn)生有關(guān)。

ghrelin 是一種由胃部的P/D1 細(xì)胞產(chǎn)生的肽類物質(zhì)，是生長激素促分泌素的內(nèi)源性配體，其生理功能包括刺激食物攝入、調(diào)節(jié)胃酸分泌及促進胃排空等。因ghrelin 具有多種消化道調(diào)節(jié)功能，考慮其可能與FD的病理生理機制相關(guān)。本研究結(jié)果顯示FD 組與健康對照組兒童血清ghrelin 水平未見明顯差異。目前FD 與ghrelin 相關(guān)性的研究尚無定論。大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)健康人與FD 患者空腹ghrelin 水平無顯著差異［12-13］。然而 Kim 等［14］研究發(fā)現(xiàn)在FD 患者中空腹血漿ghrelin 水平與上腹疼痛程度呈負(fù)相關(guān)，與早飽程度呈正相關(guān)。還有研究表明FD 大鼠ghrelin 水平下降，上調(diào)ghrelin 的表達可能是治療FD的重要機制［15］。

nesfatin-1 是一種由82 個氨基酸構(gòu)成的來源于核連蛋白2的肽類物質(zhì)，由胃腸黏膜細(xì)胞及胰腺β細(xì)胞等內(nèi)分泌細(xì)胞釋放，并存在于肌肉及脂肪等外周組織中。nesfatin-1 是食欲抑制因子及能量平衡的調(diào)節(jié)劑，在調(diào)節(jié)能量消耗及食物攝入方面發(fā)揮重要作用［16］，還與內(nèi)臟高敏感性相關(guān)［17］。此外，Jing 等［18］的研究發(fā)現(xiàn)焦慮樣 FD 大鼠模型血漿、下丘腦及胃組織中的nesfatin-1 水平升高，提示其可以誘導(dǎo)焦慮樣行為。在本研究中，F(xiàn)D 組nesfatin-1 血清水平顯著高于健康對照組，與早飽癥狀的評分呈正相關(guān)，但與FD總評分未見明顯相關(guān)關(guān)系，提示nesfatin-1在FD的發(fā)病中可能不參與直接作用，而與其中某種癥狀的產(chǎn)生相關(guān)。

FD 癥狀的反復(fù)出現(xiàn)對兒童生長發(fā)育及學(xué)習(xí)生活產(chǎn)生重要影響，并且還對社會經(jīng)濟造成一定的壓力，因此研究FD的發(fā)病機制，尋找有效的治療措施具有重要意義。因兒童群體的特殊性，腦-腸肽相關(guān)的臨床研究較少，大多數(shù)研究對象為動物及成年人。本研究收集了38例FD患兒的空腹血清進行腦-腸肽血清水平的檢測，并且由專業(yè)人員對患兒的癥狀嚴(yán)重程度進行評分。結(jié)果表明CGRP及nesfatin-1 在FD 的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，并且CGRP 可能與腹痛及噯氣癥狀的產(chǎn)生相關(guān)，nesfatin-1 可能與早飽癥狀的產(chǎn)生相關(guān)。研究中FD組與健康對照組的ghrelin 血清水平未見明顯差異，可能的原因為受到樣本量及個體差異的影響。研究不足之處在于僅檢測了血清中腦-腸肽水平，未對胃腸組織中腦-腸肽的表達進行檢測；僅檢測了治療前的水平，未檢測治療后的水平，無法進行治療前后的比較；并且可能存在一些影響腦-腸肽水平的未知因素，無法完全排除；此外，樣本量較小，仍需大樣本的研究。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。