衛(wèi)欣迪，鈕曉音

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所，上海 200025；2.上海交通大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，上海 200125

濾泡輔助性T 細(xì)胞（follicular helper T cell，Tfh細(xì)胞）屬于CD4+T 細(xì)胞亞群，可促進(jìn)B 細(xì)胞的成熟與分化及抗體的產(chǎn)生，并支持生發(fā)中心（germinal center，GC）的形成［1］。目前研究認(rèn)為，Tfh 細(xì)胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、原發(fā)性干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化病、重癥肌無力、炎癥性腸病等多種自身免疫病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。本文對Tfh 細(xì)胞及其在自身免疫病中作用的研究進(jìn)展作一綜述，旨在進(jìn)一步揭示Tfh 細(xì)胞在自身免疫病發(fā)病機(jī)制中的作用，為疾病的治療提供新的線索。

1 Tfh細(xì)胞的生物學(xué)特性

Tfh 細(xì)胞最初在扁桃體淋巴濾泡內(nèi)的GC 中被發(fā)現(xiàn)［2］，主要來源于CD4+初始T細(xì)胞，具有支持GC形成、決定GC 中的B 細(xì)胞分化為記憶B 細(xì)胞（memory B cell，Bm細(xì)胞）或漿細(xì)胞，以及促進(jìn)抗體產(chǎn)生的功能［3］。Tfh 細(xì)胞的特征性功能分子包括表面分子、轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞因子（圖1）。

圖1 Tfh細(xì)胞及其主要功能分子Fig 1 Tfh cell and its main functional molecules

1.1 表面分子

Tfh細(xì)胞的表面分子包括：C-X-C趨化因子受體5（C-X-C motif chemokine receptor type 5，CXCR5）、可誘導(dǎo)共刺激分子（inducible co-stimulator，ICOS）、CD40 配體（CD40 ligand，CD40L）、腫瘤壞死因子受體超家族成員4 （tumor necrosis factor receptor superfamily member 4，OX40）、程序性死亡受體-1（programmed cell death protein 1，PD-1）等。

CXCR5在Tfh細(xì)胞表面高表達(dá)。在C-X-C趨化因子 配 體 13 （chemokine C-X-C motif ligand 13，CXCL13）的作用下，CXCR5 介導(dǎo)Tfh 細(xì)胞遷移至淋巴濾泡的T 細(xì)胞-B 細(xì)胞交界處并與B 細(xì)胞相互作用［4］。

ICOS 表達(dá)水平的上調(diào)為Tfh 細(xì)胞分化的重要檢查點(diǎn)。ICOS 配體（ICOS ligand，ICOSL）主要表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞表面［5］。ICOS/ICOSL 通過磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin， PI3K/AKT/mTOR）信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號［6］，促進(jìn)Tfh 細(xì)胞分化、遷移至淋巴濾泡，并參與GC 的形成［5］。WAN 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）通路可抑制鋅指蛋白831 （zinc finger protein 831， ZFP831） 的 表 達(dá)，ZFP831 可通過上調(diào)B 細(xì)胞淋巴瘤分子6 （B cell lymphoma 6，BCL-6） 和轉(zhuǎn)錄因子7 （transcription factor 7，TCF7）的表達(dá)來促進(jìn)Tfh 細(xì)胞分化。ICOS對抑制Tfh 細(xì)胞分化的ERK 通路無激活效應(yīng)。

Tfh 細(xì)胞表面的CD40L 可與B 細(xì)胞表面的CD40作用，促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖、分化及抗體類別轉(zhuǎn)換［5］。較強(qiáng)的CD40/CD40L作用可促進(jìn)B細(xì)胞表面ICOSL的表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)Tfh、B 細(xì)胞間的相互活化，產(chǎn)生高親和力的B 細(xì)胞并使之分化為更長壽的漿細(xì)胞［8］。一般認(rèn)為，CD40L 與CD40 相互作用可啟動B細(xì)胞的活化，而后CD40L 被輔助性T 細(xì)胞內(nèi)吞；但GARDELL 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)CD40L 與CD40 作用時，CD40L 將脫離輔助性T 細(xì)胞并轉(zhuǎn)移至B 細(xì)胞表面，為B細(xì)胞的活化提供持續(xù)刺激。

OX40 與OX40 配體（OX40 ligand，OX40L）的相互作用是Tfh 細(xì)胞的又一重要共刺激信號［10］。OX40/OX40L 主要通過核因子κB（nuclear factor κB，NF-κB） 及PI3K/AKT 通 路 轉(zhuǎn) 導(dǎo) 活 化 信 號，上 調(diào)CXCR5、BCL-6、白 細(xì) 胞 介 素-21 （interleukin-21，IL-21）、CXCL13 的表達(dá)水平，促進(jìn)Tfh 細(xì)胞的分化與成熟，并增強(qiáng)GC反應(yīng)［11］。

PD-1 通過與程序性死亡配體-1 （programmed cell death protein ligand 1，PD-L1）結(jié)合以抑制ICOS活化信號，從而抑制Tfh細(xì)胞的增殖。PD-1缺陷可引起Tfh 細(xì)胞數(shù)量的異常增多，導(dǎo)致過度的B 細(xì)胞增殖及抗體產(chǎn)生［12］。

1.2 轉(zhuǎn)錄因子

轉(zhuǎn)錄因子包括BCL-6、胸腺細(xì)胞選擇相關(guān)HMG盒 蛋 白2 （thymocyte selection-associated HMG box protein 2，TOX2）、BTB 和CNC 同源物2（BTB and CNC homolog 2，BACH2）、achaete-scute 復(fù)合物同系物2（achaete-scute complex homologue 2，ASCL2）。

BCL-6 與促進(jìn)CD4+T 細(xì)胞向Th1、Th2、Th17 等亞群分化的轉(zhuǎn)錄因子相拮抗［1］，是Tfh細(xì)胞分化所必需的轉(zhuǎn)錄因子，可促進(jìn)B 細(xì)胞活化及GC 形成［5］。BCL-6 可被B 淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)成熟蛋白1 （B lymphocyte induced maturation protein1， BLIMP-1）拮抗；BLIMP-1 還可抑制BCL-6 的表達(dá)，阻止CD4+T細(xì)胞向Tfh細(xì)胞分化［1］。

TOX2 可增加Tfh 細(xì)胞相關(guān)基因的染色質(zhì)可及性并促進(jìn)Tfh 細(xì)胞成熟。BCL-6 可上調(diào)TOX2 的表達(dá)，而TOX2 表達(dá)的上調(diào)則可進(jìn)一步促進(jìn)BCL-6 的表達(dá)。TOX2 的表達(dá)還受信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）的調(diào)節(jié)。在STAT3缺陷的CD4+T細(xì)胞中，TOX2的表達(dá)水平下調(diào)［13］。

ASCL2 可促進(jìn)T 細(xì)胞表達(dá)CXCR5，降低C-C 趨化因子受體7（C-C chemokine receptor 7，CCR7）的表達(dá)，但卻不影響B(tài)CL-6 的表達(dá)水平［14］。ASCL2 可能通過誘導(dǎo)NF-κB 抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）家族成員IκBδ，即IκBNS的表達(dá)，促進(jìn)CXCR5的表達(dá)［15］。體內(nèi)上調(diào)ASCL2 的表達(dá)水平可加速T 細(xì)胞向淋巴濾泡遷移，并促進(jìn)Tfh 細(xì)胞的發(fā)育［14］。在CD4+T 細(xì)胞內(nèi)特異性敲除Ascl2基因或阻斷ASCL2 的功能，會導(dǎo)致Tfh 細(xì)胞發(fā)育異常，并影響GC 的正常反應(yīng)［16］。

BACH2 是負(fù)向調(diào)控Tfh 細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子，可直接抑制Cxcr5和肌腱膜纖維肉瘤原癌基因轉(zhuǎn)錄因子（c-musculoaponeurotic-fibrosarcoma，c-Maf） 基 因 的轉(zhuǎn)錄。BACH2 通過抑制致病性Tfh 細(xì)胞的增殖從而減輕自身免疫反應(yīng)。BCL-6 可直接與Bach2基因啟動子區(qū)域結(jié)合以抑制Bach2的轉(zhuǎn)錄［17］。

1.3 細(xì)胞因子

IL-21 是Tfh 細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子，c-MAF可促進(jìn)其表達(dá)［18］。IL-21 主要通過與B 細(xì)胞表面的IL-21 受 體（IL-21 receptor，IL-21R） 結(jié) 合 以 激 活Janus激酶（Janus kinase，JAK）-STAT信號通路，從而活化B 細(xì)胞，促進(jìn)B 細(xì)胞增殖、親和力成熟及分化為漿母細(xì)胞［19］。Tfh 細(xì)胞表面同樣表達(dá)IL-21R，可能通過自分泌作用促進(jìn)Tfh 細(xì)胞高水平表達(dá)CXCR5并向GC趨化［5，20］。

1.4 Tfh細(xì)胞的分類

依據(jù)Tfh細(xì)胞的定位，可將其分為GC中的Tfh細(xì)胞與外周血中的循環(huán)Tfh 細(xì)胞（circulating Tfh cell，cTfh 細(xì)胞）2 類，通常Tfh 細(xì)胞主要指GC 中的Tfh細(xì)胞。

cTfh細(xì)胞是外周血中的一群支持B細(xì)胞分化與抗體類別轉(zhuǎn)換的Tfh細(xì)胞。除定位與GC中的Tfh細(xì)胞不同外，cTfh 細(xì)胞還不表達(dá)BCL-6。根據(jù)cTfh 細(xì)胞表面CXCR3、CCR6 的表達(dá)情況，可將cTfh 細(xì)胞分為cTfh1、cTfh2、cTfh17 細(xì) 胞3 種 亞 型［21］。cTfh2、cTfh17 細(xì)胞可分泌IL-21、誘導(dǎo)初始B 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞并分泌免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig），同時促進(jìn)抗體類別轉(zhuǎn)換；cTfh1 細(xì)胞不能誘導(dǎo)初始B 細(xì)胞分泌Ig，但I(xiàn)COS+PD-1++cTfh1 細(xì)胞可通過分泌IL-21誘導(dǎo)Bm 細(xì)胞分化為漿細(xì)胞［22］。目前對于cTfh 細(xì)胞是起源于GC 中的Tfh 細(xì)胞，還是Tfh 細(xì)胞的前體細(xì)胞，尚存在爭議，有待進(jìn)一步研究。

此外，濾泡調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（follicular regulatory T cell，Tfr細(xì)胞）也是許多自身免疫病中存在的一類重要細(xì)胞。其具有雙重特性，既表達(dá)Tfh 細(xì)胞的特征性分子CXCR5、BCL-6、PD-1、ICOS，又表達(dá)調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regulatory T cell，Treg 細(xì)胞）的特征性轉(zhuǎn)錄因子叉頭/翼狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子3 （forkhead/winged helix family transcription factor 3，F(xiàn)OXP3）。Tfr 細(xì)胞主要來源于胸腺Treg 細(xì)胞，在脾臟、淋巴結(jié)等淋巴組織與外周血中均存在，可抑制B細(xì)胞分化與抗體親和力成熟，并在GC 中發(fā)揮抑制B 細(xì)胞和Tfh 細(xì)胞的作用［23］。

2 Tfh 細(xì)胞在不同類型自身免疫病中的作用

2.1 Tfh細(xì)胞與系統(tǒng)性紅斑狼瘡

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種以免疫耐受的喪失與高親和力自身抗體的產(chǎn)生為主要特征的慢性全身性自身免疫病。具有免疫原性的自身DNA 通過維甲酸受體相關(guān)孤兒核受體γt（retinoic acid receptor-related orphan nuclear receptor γt，RORγt）可激活非ICOS依賴性的IL-17+Tfh 細(xì)胞。在人源化小鼠模型中敲低RORγt和阻斷IL-17，可抑制Tfh細(xì)胞的功能，改善IgG 反應(yīng)和狼瘡性腎炎［24］。轉(zhuǎn)錄因子腺病毒E4 啟動子結(jié)合蛋白（adenovirus E4 promoter-binding protein，E4BP4）的功能缺陷與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動性密切相關(guān)。E4BP4通過直接與Bcl-6基因的啟動子區(qū)域結(jié)合，招募組蛋白去乙?；?（histone deacetylase 1，HDAC1）、組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶zeste 增強(qiáng)子同源物2（enhancer of zeste homolog 2，EZH2），抑制BCL-6 的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制Tfh 細(xì)胞分化。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，E4BP4 的功能受損，致使Tfh細(xì)胞過度增殖分化［25］。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者異常產(chǎn)生的Ⅰ型干擾素（interferon，IFN）通過激活STAT4促進(jìn)Tfh細(xì)胞分泌IL-21與IFNγ，導(dǎo)致B 細(xì) 胞 功 能 亢 進(jìn)［26］。 長 鏈 非 編 碼RNA （long noncoding RNA，lncRNA）AC007278.2在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中通過作用于CCR7基因的啟動子區(qū)域下調(diào)Tfh細(xì)胞中CCR7的表達(dá)，促進(jìn)Tfh細(xì)胞分化［27］。

許多系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者同時患有高催乳素血癥，且其催乳素水平與疾病活動性呈正相關(guān)［28］。在狼瘡鼠中，催乳素可作用于表達(dá)長亞型催乳素受體的Tfh細(xì)胞，通過STAT3 促進(jìn)Tfh 細(xì)胞活化信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)；催乳素還可提高Tfh 細(xì)胞OX40 及IL-21 的表達(dá)水平，導(dǎo)致Tfh細(xì)胞數(shù)量增加和功能亢進(jìn)［29］。

Tfh 細(xì)胞的激酶同源域相互作用蛋白激酶1（homeodomain interacting protein kinase 1，HIPK1）基因與畸形樣激酶1 （misshapen-like kinase 1，MINK1）基因的單核苷酸多態(tài)性與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病相關(guān)。用HIPK1、MINK1 抑制劑處理Tfh 細(xì)胞，可抑制其分泌IL-21 的能力［30］。EZH2 在Tfh 細(xì)胞中的高水平表達(dá)可促進(jìn)系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病，抑制EZH2可減少Tfh細(xì)胞數(shù)量，從而抑制GC形成和抗體產(chǎn)生［31］。

2.2 Tfh細(xì)胞與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種以關(guān)節(jié)囊和滑膜的慢性炎癥為主要特征的自身免疫病，可導(dǎo)致軟骨損傷、骨侵蝕、關(guān)節(jié)破壞與畸形。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的滑膜組織中Tfh 細(xì)胞數(shù)量多于骨關(guān)節(jié)炎患者［32］，外周血中cTfh細(xì)胞比例顯著高于正常人［33］。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中Tfh 細(xì)胞通過OX40 降低自身抗體的唾液酸化水平。阻斷OX40 可減少Tfh 細(xì)胞數(shù)量、恢復(fù)自身抗體的唾液酸化水平，從而抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)展［34］。相較于正常人，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者Tfh細(xì)胞中BCL-6 的表達(dá)水平升高，而BLIMP-1 的表達(dá)水平降低［35］?；颊逤D4+T 細(xì)胞中磷酸化的STAT3 水平急劇升高、血漿中IL-6 水平升高，且兩者分別與Tfh 細(xì)胞比例呈正相關(guān)。異常水平的IL-6、STAT3 使患者Tfh 細(xì)胞的IL-6/STAT3 信號軸過度激活，從而導(dǎo)致Tfh 細(xì)胞的異常活化［36］。除此之外，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清IL-21 水平高于正常人，且其與疾病活動性、血清自身抗體水平呈正相關(guān)［37］?；颊呋そM織中的Bm 細(xì)胞高表達(dá)IL-21R［38］，IL-21/IL-21R 可促進(jìn)B細(xì)胞的活化、增殖與分化［3］。

2.3 Tfh細(xì)胞與原發(fā)性干燥綜合征

原發(fā)性干燥綜合征是一種主要累及唾液腺、淚腺等外分泌腺的慢性自身免疫病?；颊咄夥置谙俚姆置诠δ軉适?，出現(xiàn)口干、眼干等癥狀。患者的活化cTfh細(xì)胞比例顯著增加，且存在cTfh/Tfr 細(xì)胞比值的升高。異常水平的Tfh 細(xì)胞通過Tfh-B 細(xì)胞軸促進(jìn)原發(fā)性干燥綜合征的發(fā)生［39］。

患者Tfh 細(xì)胞中存在ASCL2 的過度表達(dá)［16］。阿巴西普、抗ICOSL 單抗可通過下調(diào)ICOS 水平或阻斷ICOS/ICOSL 信號以抑制Tfh 細(xì)胞的活化，改善原發(fā)性干燥綜合征患者的癥狀［40-41］，提示Tfh 細(xì)胞ICOS表達(dá)水平的異常升高可能促進(jìn)疾病發(fā)生。DNA 結(jié)合抑制因子3（inhibitor of DNA binding 3，ID3）可抑制CXCR5 表達(dá)，而轉(zhuǎn)錄因子配對盒蛋白3（paired box protein 3，PAX3）可通過與Id3基因啟動子結(jié)合啟動其轉(zhuǎn)錄。原發(fā)性干燥綜合征患者中Tfh 細(xì)胞存在ID3、PAX3 的表達(dá)異常下調(diào)，異常升高的IL-21 可通過抑制PAX3、ID3的表達(dá)促進(jìn)疾病的發(fā)生［42］。

2.4 Tfh細(xì)胞與系統(tǒng)性硬化病

系統(tǒng)性硬化病是一種以皮膚纖維化、微血管病變和自身抗體產(chǎn)生為特征的自身免疫病。患者皮損中存在Tfh細(xì)胞浸潤；同時，患者cTfh細(xì)胞數(shù)量增加，其數(shù)量與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，尤其與微血管病變和器官受累高度相關(guān)［43-44］。系統(tǒng)性硬化病中還存在Tfh細(xì)胞的亞群失衡?；颊哐逯蠺fh1、Tfh17 細(xì)胞的水平升高，且Tfh1 細(xì)胞的比例與自身抗體滴度、IL-21濃度呈正相關(guān)［43］。

Tfh 細(xì)胞可能通過IL-21 和基質(zhì)金屬蛋白酶12（matrix metalloproteinase 12，MMP12） 依賴性機(jī)制促進(jìn)皮膚纖維化［45］。系統(tǒng)性硬化病患者Tfh 細(xì)胞分泌IL-21 的能力增強(qiáng)并高表達(dá)BCL-6；其誘導(dǎo)B 細(xì)胞分化并分泌IgG、IgM 的能力亦高于正常人。用JAK1/2 抑制劑魯索利替尼處理系統(tǒng)性硬化病患者的cTfh 細(xì)胞，可顯著降低其分泌IL-21 以及誘導(dǎo)漿母細(xì)胞分化的能力［19］。

2.5 Tfh細(xì)胞與重癥肌無力

重癥肌無力是一種由自身抗體介導(dǎo)的、以神經(jīng)肌接頭功能障礙為特征的自身免疫病，患者出現(xiàn)骨骼肌無力等癥狀。重癥肌無力患者高表達(dá)ICOS 的cTfh 細(xì)胞的數(shù)量增加，且患者cTfh 細(xì)胞的比例與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［46］。

IL-37 可通過與Tfh 細(xì)胞表面的單免疫球蛋白白介素-1 受體相關(guān)蛋白（single immunoglobulins IL-1-related receptor，SIGIRR）作用抑制STAT3 信號，從而抑制Tfh 細(xì)胞的增殖分化。重癥肌無力患者Tfh 細(xì)胞IL-37mRNA 以及外周血中IL-37 的水平均低于正常人［47］。

正常情況下，Tfh 細(xì)胞受到自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK 細(xì)胞）的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)。而在重癥肌無力中，NK 細(xì)胞對Tfh 細(xì)胞的殺傷功能受損，促進(jìn)Tfh細(xì)胞增殖分化的功能增強(qiáng)［48］。

2.6 Tfh細(xì)胞與炎癥性腸病

炎癥性腸病以腸道炎癥為特點(diǎn)，主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。炎癥性腸病患者外周血中BCL-6與IL-21mRNA 的水平顯著高于正常人；患者腸道組織GC 中，Tfh 細(xì)胞數(shù)量明顯增加，Tfr 細(xì)胞數(shù)量減少。BCL-6 與IL-21 通過調(diào)節(jié)腸道組織GC 中Tfh/Tfr細(xì)胞的比例促進(jìn)炎癥性腸病的發(fā)生發(fā)展［49］。干擾素調(diào)節(jié)因子8（interferon regulatory factor 8，IRF8）通過抑制IRF4 對Il-21基因啟動子區(qū)域的DNA 結(jié)合活性，抑制Tfh 細(xì)胞的分化；IRF8 還可抑制Tfh 細(xì)胞表面CD40L的表達(dá)。Irf8基因缺陷將促進(jìn)CD4+T細(xì)胞向Tfh細(xì)胞分化，并加重小鼠的結(jié)腸炎癥狀［50］。烏司奴單抗是一種針對IL-12/IL-23 p40 的單克隆抗體［51］，可抑制Tfh 細(xì)胞的分化、降低克羅恩病患者體內(nèi)GC的活性，從而起到治療克羅恩病的效果［52］，提示IL-12、IL-23 或通過促進(jìn)Tfh 細(xì)胞的分化促進(jìn)炎癥性腸病的發(fā)生。

正常情況下，Tfh 細(xì)胞介導(dǎo)的GC 反應(yīng)受到Tfr 細(xì)胞的負(fù)向免疫調(diào)節(jié)［23］，而細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 （cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4） 與Tfr 細(xì)胞的分化密切相關(guān)。在小鼠CD4+T 細(xì)胞中，CTLA-4 的缺陷會使Tfr 細(xì)胞分化受限，導(dǎo)致Tfh細(xì)胞水平相對提高和GC反應(yīng)增強(qiáng)，使自身抗體在腸上皮細(xì)胞中積累，最終導(dǎo)致腸道損傷［53］。

2.7 Tfh細(xì)胞與其他自身免疫病

特發(fā)性視神經(jīng)炎與視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）均以累及視神經(jīng)的炎癥為特征?；颊遚Tfh 細(xì)胞比例顯著高于正常人［54］。NMOSD 患者cTfh 細(xì)胞的比例及血清中CXCL13 的水平均與急性NMOSD 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［55］，提示Tfh 細(xì)胞或在疾病的進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。

原發(fā)性抗磷脂抗體綜合征是一種累及多器官的自身免疫病?；颊哐h(huán)Tfr 細(xì)胞水平顯著降低，而Tfh/Tfr 細(xì)胞比值升高；同時，患者血清自身抗體水平與Tfh細(xì)胞水平呈正相關(guān)［56］。

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和神經(jīng)元脫髓鞘為特征的神經(jīng)炎性疾病。在MS 的動物模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓 炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中存在大量Tfh 細(xì)胞浸潤，且Tfh 細(xì)胞比例增加［57］。MS 患者血液及腦脊液中具有較高的Tfh/Tfr 細(xì)胞比例，且其異常的IgG 水平與Tfh/Tfr細(xì)胞比值呈正相關(guān)［58］。

天皰瘡是一種以皮膚、黏膜出現(xiàn)水皰和糜爛為特征的自身免疫病。天皰瘡患者外周血中Tfh17 細(xì)胞水平升高。這群細(xì)胞主要通過誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生橋粒芯蛋白特異性自身抗體促進(jìn)疾病的發(fā)生［59］。

3 總結(jié)與展望

Tfh 細(xì)胞是一種對B 細(xì)胞的成熟與抗體的產(chǎn)生至關(guān)重要的輔助性T細(xì)胞亞群，參與各類自身免疫病的發(fā)病及疾病進(jìn)展。對Tfh 細(xì)胞的功能及其作用機(jī)制的深入研究不僅有助于我們進(jìn)一步揭示某些自身免疫病的發(fā)病機(jī)制，也有助于探索其臨床應(yīng)用前景，實(shí)現(xiàn)相關(guān)研究的臨床轉(zhuǎn)化。靶向Tfh 細(xì)胞或?yàn)槎喾N自身免疫病的潛在治療方法，具有重要的意義。