張奇宇 吳水才 崔博翔 周著黃

0 引言

肝臟是維持人類生命活動(dòng)的一個(gè)必不可少的器官，也是人體內(nèi)最大的解毒器官。然而肝臟疾病一直是困擾全人類的問題，慢性肝病和原發(fā)性肝癌是一個(gè)世界性的公共問題，已經(jīng)成為全球第7大死亡原因[1]。肝纖維化是各種慢性肝病發(fā)展的共同途徑，也是進(jìn)一步向不可逆轉(zhuǎn)肝硬化及肝癌發(fā)展的必經(jīng)之路[2]。因此，早期檢測(cè)肝纖維化也就顯得尤為重要。

雖然肝活檢是評(píng)價(jià)肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其侵襲性、不適、取樣誤差和可能的并發(fā)癥，不適合常規(guī)檢查[3-4]。在現(xiàn)有醫(yī)學(xué)影像模態(tài)中，超聲成像擁有價(jià)格便宜，對(duì)人體無危害，容易得到普及等特點(diǎn)，使其在臨床診斷中受到青睞。然而，臨床上常用的B模式超聲成像，是一種定性的超聲成像模式，容易受到操作者的經(jīng)驗(yàn)及系統(tǒng)設(shè)定的影響，無法提供標(biāo)準(zhǔn)的定量指標(biāo)。超聲背散射統(tǒng)計(jì)分析是一種新興的定量超聲檢測(cè)技術(shù)[5-6]。聲學(xué)上，肝實(shí)質(zhì)可以建模為由小于臨床超聲波長(zhǎng)的散射子組成的微結(jié)構(gòu)[6]，超聲背散射信號(hào)的概率分布模式與組織的微結(jié)構(gòu)(散射子)有關(guān)，由此從換能器所接收的背散射信號(hào)的統(tǒng)計(jì)特性，量化表達(dá)了肝實(shí)質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)(散射子)變化[8-12]。研究表明，零差K(homodyned K,HK)分布是超聲背散射統(tǒng)計(jì)的最具物理意義的超聲背散射信號(hào)概率統(tǒng)計(jì)模型[5,13-14]，其參數(shù)可以定量分辨單元內(nèi)有效散射子個(gè)數(shù)，以及相干與彌漫散射信號(hào)之間的比值。目前有關(guān)超聲背散射零差K模型參數(shù)成像(簡(jiǎn)稱零差K成像)的研究，主要包括心肌[15]、淋巴結(jié)[16]、乳腺腫瘤[17]、頸動(dòng)脈斑塊[18]、脂肪肝[13,19-20]等組織定征。

課題組先前的研究工作中表明，超聲背散射零差K模型α和k參數(shù)成像均可初步評(píng)價(jià)肝纖維化[21]。但在肝臟組織超聲背散射信號(hào)中，不光包含肝纖維化信號(hào)，同時(shí)也混有肝實(shí)質(zhì)等其他噪聲信號(hào)[20,22-23]。假設(shè)把肝纖維化所貢獻(xiàn)的背散射信號(hào)視為目標(biāo)信號(hào)，并將其他背散射信號(hào)視為噪聲信號(hào)，若能將肝纖維化信號(hào)與非目標(biāo)組織信號(hào)分離，突出肝纖維化的背散射信號(hào)，勢(shì)必會(huì)提高肝纖維化評(píng)估效果。有研究指出，經(jīng)驗(yàn)?zāi)B(tài)分解(empirical mode decomposition,EMD)技術(shù)幾乎可以用于任何類型信號(hào)的分解，尤其是在非線性、非平穩(wěn)信號(hào)的分解降噪上具有明顯的優(yōu)勢(shì)[24-26]。為此本文擬采用EMD技術(shù)，減少肝實(shí)質(zhì)等非目標(biāo)組織的背散射信號(hào)，避免其對(duì)肝纖維背散射信號(hào)的影響，以期提高超聲零差K成像評(píng)估肝纖維化的性能。

1 方法

1.1 超聲背散射零差K模型參數(shù)估算

超聲背散射信號(hào)的零差K分布概率密度函數(shù)為[27-28]：

(1)

式中：A為背散射信號(hào)包絡(luò)振幅；x為積分變量；J0(·)是第一類零階Bessel函數(shù)；ε2和2σ2α分別為相干和彌漫散射信號(hào)的能量；α是散射子聚集(clustering)參數(shù)，其值與超聲分辨單元內(nèi)的有效散射子個(gè)數(shù)有關(guān)。參數(shù)k表征相干與彌漫散射信號(hào)的比值。參數(shù)α和k可準(zhǔn)確描述生物組織的超聲背散射特性。

U=E[lgI]-lgE[I]

(2)

X=E[IlgI]/E[I]-E[lgI]

(3)

式中：E[.]表示數(shù)學(xué)期望。則模型參數(shù)的估算可轉(zhuǎn)化為以下非線性方程組的求解：

(4)

1.2 基于EMD的零差K參數(shù)成像

EMD方法是Huang等[24]提出的，它是一種新的時(shí)頻分析方法，而且是一種自適應(yīng)的時(shí)頻局部化分析方法。EMD完全拋開了基函數(shù)的束縛，僅僅依據(jù)數(shù)據(jù)自身的時(shí)間尺度特征來進(jìn)行信號(hào)分解，具備自適應(yīng)性。由于無需基函數(shù)，EMD幾乎可以用于任何類型信號(hào)的分解，尤其是在非線性、非平穩(wěn)信號(hào)的分解上具有明顯的優(yōu)勢(shì)。該方法的關(guān)鍵是它能使復(fù)雜信號(hào)分解為有限個(gè)本征模態(tài)函數(shù)(intrinsic mode function,IMF)，所分解出來的各IMF分量包含了原信號(hào)的不同時(shí)間尺度的局部特征信號(hào)。EMD分解方法基于以下假設(shè)條件：(1) 數(shù)據(jù)至少包含兩個(gè)極值，一個(gè)最大值和一個(gè)最小值；(2) 數(shù)據(jù)的局部時(shí)域特性是由極值點(diǎn)間的時(shí)間尺度唯一確定；(3) 如果數(shù)據(jù)沒有極值點(diǎn)但有拐點(diǎn)，則可以通過對(duì)數(shù)據(jù)微分一次或多次求得極值，然后再通過積分來獲得分解結(jié)果。EMD的基本思想：將一個(gè)頻率不規(guī)則的波化為多個(gè)單一頻率的波+殘波的形式，即原波形=∑IMFs + 殘波。

將超聲儀器采集到的原始射頻信號(hào)進(jìn)行EMD，由此來獲取IMF1和IMF2，其主要目的是來應(yīng)對(duì)非目標(biāo)組織所產(chǎn)生的噪聲背散射信號(hào)對(duì)生物組織微結(jié)構(gòu)表征準(zhǔn)確性的影響，提升參數(shù)估算的準(zhǔn)確性。研究的設(shè)想是，IMF1或IMF2信號(hào)貢獻(xiàn)了更多的肝纖維化有關(guān)信號(hào)。

在通過EMD后，進(jìn)行超聲背散射零差K參數(shù)成像，采用滑動(dòng)窗口法[7]構(gòu)建零差K模型α和k參數(shù)圖像。圖1為該算法流程圖，具體步驟如下：(1) 用一個(gè)方形窗口在IMF1或IMF2信號(hào)上滑動(dòng)，用于獲取局部背散射數(shù)據(jù)，以估計(jì)α和k值，這些值被賦給窗口中心的新像素。(2) 控制窗口以一定的距離增量在整個(gè)包絡(luò)數(shù)據(jù)范圍內(nèi)移動(dòng)；距離增量由對(duì)應(yīng)于窗口重疊率的像素?cái)?shù)確定。重復(fù)步驟(1)和(2)以生成參數(shù)矩陣kIMF1、αIMF1、kIMF2和αIMF2，對(duì)其進(jìn)行掃描變換和顏色映射，得到對(duì)應(yīng)的參數(shù)圖像，即為超聲背散射零差K成像。

圖1 基于EMD的超聲背散射零差K參數(shù)成像流程Figure 1 Flowchart of ultrasonic backscattering homodyned K parametric imaging based on EMD

1.3 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的采集及分析

共招募43名肝纖維化患者，參考標(biāo)準(zhǔn)為活檢穿刺Metavir半定量計(jì)分(F0-F4)，其中F0表示無纖維化，F(xiàn)1-F4對(duì)應(yīng)纖維化程度從輕到重，F(xiàn)4表示肝硬化。利用臨床超聲儀(Model 3000,Terason,Burlington,MA,美國(guó))采集患者的超聲背散射信號(hào)。凸陣換能器中心頻率3 MHz，采樣頻率12 MHz，換能器脈沖長(zhǎng)度(pulse length,PL)約為2.3 mm。每一幀背散射信號(hào)由128條掃描線構(gòu)成。利用EMD對(duì)信號(hào)進(jìn)行分解，獲得其IMF1和IMF2信號(hào)，采用希爾伯特(Hilbert)變換求取IMF1和IMF2的包絡(luò)?；瑒?dòng)窗口的大小(window slide length,WSL)為PL的1～9倍?；瑒?dòng)窗口重疊率設(shè)為50%。由專業(yè)醫(yī)師遵循以下原則選取肝實(shí)質(zhì)感興趣區(qū)域(region of interest,ROI)：(1)在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)使用一個(gè)相對(duì)較小的ROI，以排除大血管的影響；(2)將ROI設(shè)置在超聲成像的焦點(diǎn)附近，以減少聲衰減和聲波衍射的影響。根據(jù)α和k圖像，計(jì)算ROI內(nèi)α和k的均值。利用受試者特征工作曲線(receiver operating characteristic,ROC)評(píng)價(jià)參數(shù)kIMF1、αIMF1、kIMF2和αIMF2鑒別不同程度肝纖維化的性能，并利用箱線圖來評(píng)估參數(shù)kIMF1、αIMF1、kIMF2和αIMF2的值與肝纖維化程度的關(guān)系。

2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

穿刺活檢結(jié)果表明，不同程度肝纖維化患者的數(shù)量為：F0=14,F1=10,F2=6,F3=2,F4=11。圖2和圖3分別顯示了IMF2信號(hào)所產(chǎn)生的零差K模型參數(shù)k成像和參數(shù)α成像，由于F3例數(shù)較少，將F3和F4合并為一組，圖中第1～4列分別代表了肝纖維化分級(jí)F0、F1、F2、F4，第1行表示B模式超聲圖像，第2行為ROI，第3～5行表示W(wǎng)SL=3～5倍PL的參數(shù)成像結(jié)果。由圖可見，從F0到F2肝纖維化變化時(shí)，參數(shù)kIMF2和αIMF2成像亮度逐漸降低，對(duì)應(yīng)參數(shù)kIMF2和αIMF2的值也降低，然而到了F4分級(jí)時(shí)，參數(shù)kIMF2和αIMF2成像亮度又逐漸升高一些，對(duì)應(yīng)參數(shù)kIMF2和αIMF2的值也升高，和先前研究做比較，這一規(guī)律更加明顯，表明參數(shù)kIMF2和αIMF2圖像可以直觀定征肝纖維化程度。

第1行表示B模式超聲成像；第2行表示ROI；第3～5行分別對(duì)應(yīng)WSL=3～5倍PL。圖2 基于EMD的肝纖維化超聲零差K模型k參數(shù)成像Figure 2 Ultrasonic homodyned K model k parametric imaging of liver fibrosis based on EMD

第1行表示B模式超聲成像；第2行表示ROI；第3～5行分別對(duì)應(yīng)WSL=3～5倍PL。圖3 基于EMD的肝纖維化超聲零差K模型α參數(shù)成像Figure 3 Ultrasonic homodyned K model α parametric imaging of liver fibrosis based on EMD

利用ROC曲線下面積(area under curve,AUC)定量評(píng)價(jià)α和k成像的診斷性能。研究表明[14,21]，WSL=5倍PL時(shí)，超聲零差K成像分級(jí)肝纖維化的效果會(huì)更好，因此利用AUC定量評(píng)價(jià)WSL=5倍PL時(shí)的參數(shù)α和k肝纖維化的分級(jí)診斷性能。圖4為課題組先前研究中，使用傳統(tǒng)零差K成像的α和k參數(shù)評(píng)估肝纖維化的ROC曲線以及AUC。圖5表示使用EMD技術(shù)的零差K分布α和k參數(shù)成像評(píng)估肝纖維化的ROC曲線以及AUC，其中圖5(a)～(d)分別表示kIMF1、αIMF1、kIMF2、αIMF2的ROC曲線。對(duì)比圖4和圖5，圖4為先前研究結(jié)果，對(duì)于參數(shù)k而言，kIMF1和kIMF2的AUC，在診斷肝纖維化F0和F1-F4的二分類，即≥F1分類時(shí)提高較為明顯，分別提高到了0.68、0.66，在診斷肝纖維化F0-F1和F2-F4的二分類，即≥F2時(shí)也有小幅度提高，但是并不顯著。對(duì)于參數(shù)α而言，αIMF1的AUC在診斷≥F1分類時(shí)提升顯著，達(dá)到了0.82，在診斷肝纖維化≥F2時(shí)也有小幅度提升，達(dá)到了0.68；但αIMF2幾乎沒有改進(jìn)。由以上結(jié)果可以看出，EMD的確提高了參數(shù)k和α評(píng)估肝纖維化的準(zhǔn)確性，在≥F1分級(jí)時(shí)效果更為顯著。

圖4 傳統(tǒng)超聲零差K成像診斷肝纖維化的 ROC曲線Figure 4 ROC curves of liver fibrosis diagnosis withconventional ultrasound homodyned K imaging

圖5 基于EMD的超聲零差K成像診斷肝纖維化的ROC曲線Figure 5 ROC curves of liver fibrosis diagnosis withultrasound homodyned K imaging based on EMD

圖6(a)～(d)分別表示kIMF1、αIMF1、kIMF2和αIMF2參數(shù)箱線圖?？梢?，F(xiàn)0到F1區(qū)間，參數(shù)值是降低的，隨著肝纖維化程度由F1到F2區(qū)間，參數(shù)值趨于穩(wěn)定或有小幅度下降，但是到了F4時(shí)，參數(shù)值又逐漸提高，這一現(xiàn)象表明肝纖維化程度和所估算出的參數(shù)值是有直接關(guān)系的。

圖6 基于EMD的超聲零差K成像參數(shù)與肝纖維化程度的箱線圖Figure 6 Box plots of ultrasound homodyned K imaging parameters versus liver fibrosis stages

3 討論

本文利用基于EMD的超聲背散射零差K成像評(píng)估肝纖維化，并對(duì)比了使用EMD前后的零差K參數(shù)成像評(píng)估肝纖維化的效果，進(jìn)一步討論所選取的兩種IMF對(duì)評(píng)估肝纖維化的影響。研究結(jié)果證實(shí)了基于EMD技術(shù)的超聲零差K參數(shù)成像提高了肝纖維化的診斷性能。

目前用于評(píng)估肝纖維化的主要超聲技術(shù)分為超聲彈性成像和定量超聲兩大類。超聲彈性成像的原理是對(duì)組織施加一個(gè)內(nèi)部或外部的激勵(lì)，在彈性力學(xué)等物理規(guī)律下，組織將產(chǎn)生一定改變，從而間接或直接反映組織內(nèi)部的應(yīng)變、剪切波傳播速度，或彈性模量等力學(xué)屬性的差異。然而目前主流的彈性成像技術(shù)，不論瞬時(shí)彈性成像、聲輻射力脈沖成像或剪切波彈性成像技術(shù)，若被檢患者伴有肝炎癥狀，會(huì)測(cè)量出比實(shí)際更高的硬度值，從而影響肝纖維化分級(jí)的精度[29-32]。定量超聲中的超聲背散射統(tǒng)計(jì)分析可應(yīng)對(duì)此問題。

肝纖維化的超聲背向散射成像中，存在一個(gè)重要問題，那就是非目標(biāo)信號(hào)對(duì)肝纖維化背散射信號(hào)統(tǒng)計(jì)分析的影響。肝實(shí)質(zhì)或脂肪肝等背散射信號(hào)通常會(huì)作為噪聲信號(hào)，干擾肝纖維化的超聲檢測(cè)。通過EMD技術(shù)，選取合適的IMF，結(jié)合零差K參數(shù)成像可改善這一問題。

本文通過43例肝纖維化患者的超聲背散射信號(hào)，評(píng)估基于EMD的超聲零差K成像評(píng)價(jià)肝纖維化的效果。從EMD角度出發(fā)，側(cè)面驗(yàn)證了兩個(gè)IMF的確有效提高了肝纖維化信號(hào)所占比重，減少了肝實(shí)質(zhì)等非目標(biāo)背散射信號(hào)對(duì)肝纖維信號(hào)的影響，但仍有很大的改進(jìn)空間，在未來改進(jìn)中，IMF1和IMF2哪一個(gè)會(huì)貢獻(xiàn)肝纖維化信號(hào)更多，仍是進(jìn)一步需要研究和討論的問題。

本文方法對(duì)比現(xiàn)有超聲背散射統(tǒng)計(jì)成像技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)如表1所示，其中有兩種已商業(yè)化：聲學(xué)結(jié)構(gòu)定量(ASQ)和Nakagami成像[6]。然而有報(bào)告指出[33-34]，當(dāng)存在肝炎或脂肪變性時(shí)，ASQ與纖維化分期無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此時(shí)ASQ可能無法定征肝纖維化。Nakagami模型的m參數(shù)在散射子密度較高時(shí)，存在飽和現(xiàn)象[35-37]，且參數(shù)m并沒有準(zhǔn)確的物理意義，在肝硬化階段檢測(cè)效果較差。對(duì)于瑞利混合模型(multi-Rayleigh model)而言，其巧妙地假定肝纖維化組織主要由2個(gè)(正常組織、纖維組織)或3個(gè)(低回聲組織如結(jié)節(jié)或血管、正常組織和纖維組織)組成，并分別進(jìn)行建模分析，然而此方法存在無法精準(zhǔn)確定滑動(dòng)窗口中組織數(shù)量的這一弊端[38]。本文所提出的基于EMD的超聲零差K成像技術(shù)，首先在EMD基礎(chǔ)上初步消除了肝實(shí)質(zhì)等非目標(biāo)組織背散射信號(hào)對(duì)肝纖維信號(hào)的影響，結(jié)合零差K算法可以判別有無肝纖維化，并且零差K所估算的參數(shù)擁有具體的物理意義，在未來檢測(cè)肝纖維化上有較大潛力，然而目前此方法在≥F2的分類時(shí)效果不佳，未來還需進(jìn)一步加以改進(jìn)。

表1 超聲背散射包絡(luò)統(tǒng)計(jì)技術(shù)定征肝纖維化的優(yōu)缺點(diǎn)Table 1 Advantages and disadvantages of ultrasound backscatter envelope statistics techniques incharacterizing liver fibrosis

本研究具有不足之處。首先，對(duì)于零差K分布模型，其參數(shù)估算的復(fù)雜程度更高，由于本算法的參數(shù)估算都在Matlab平臺(tái)運(yùn)行，所以比較耗時(shí)，未來可考慮將算法移植到C/C++平臺(tái)來加速計(jì)算。其次，本研究對(duì)于IMF1和IMF2信號(hào)哪個(gè)貢獻(xiàn)的肝纖維化信號(hào)更多，尚未給出明確結(jié)論，在今后的工作中將進(jìn)一步探究IMF的選取對(duì)肝纖維化評(píng)估結(jié)果的影響，并且進(jìn)一步改進(jìn)現(xiàn)有EMD算法，提高分解信號(hào)中肝纖維化貢獻(xiàn)比例。另外，本研究中肝纖維化F3分類實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)較少，可能對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的有效性有一定影響，未來還需加大實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并再次驗(yàn)證算法的有效性。

4 結(jié)論

基于EMD的超聲背散射零差K模型α和k成像均可進(jìn)一步直觀反映肝纖維化分級(jí)。在肝纖維化評(píng)估方面，參數(shù)αIMF1、kIMF2和αIMF2的診斷性能比傳統(tǒng)方法均有明顯提升， EMD有效減少了肝實(shí)質(zhì)等非目標(biāo)背散射信號(hào)對(duì)肝纖維信號(hào)的影響，并且參數(shù)α的評(píng)估效果優(yōu)于參數(shù)k?；贓MD的超聲零差K成像為肝纖維化的無創(chuàng)評(píng)估提供了一種新思路和新方法。