肖祎婷，張勁松，李雅冬，程 維

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院口腔頜面外科 400016)

在經(jīng)上頜竇提升術(shù)后自體骨移植不可避免地在供體部位存在并發(fā)癥，額外的高昂費(fèi)用及較少的骨供應(yīng)量，以及使用骨代替材料的術(shù)區(qū)感染，無(wú)法完全吸收轉(zhuǎn)化為受體區(qū)域骨質(zhì)，致使學(xué)者提出上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后非植骨同期行牙種植術(shù)。然而經(jīng)上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后是否有必要進(jìn)行植骨、植骨與不植骨能否獲得同樣的臨床療效至今還存在爭(zhēng)議。本研究基于PRISMA-P聲明，研究問(wèn)題基于PICOS策略。采用meta分析探討非植骨的療效、可行性與有效性，為臨床提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中植骨對(duì)比非植骨對(duì)上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后即刻種植療效的臨床試驗(yàn)，檢索期限為建庫(kù)至2020年8月，英文詞搜索：“bone transplantation”“sinus floor augmentation”“sinus tenting bone grafting”“atrophic posterior maxilla”等，中文詞搜索“上頜竇提升”“骨移植”“帳篷技術(shù)”“牙種植”，利用Endnote及E-study管理篩選文獻(xiàn)，匯總篩選結(jié)果。由2名研究人員以獨(dú)立雙盲的方式對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行所需觀察指標(biāo)的提取，如果在全文中無(wú)法獲得所需數(shù)據(jù)，則嘗試通過(guò)郵件與作者聯(lián)系獲取原始數(shù)據(jù)，最終仍舊無(wú)法獲得所需數(shù)據(jù)，則將此文獻(xiàn)排除。提取的觀察指標(biāo)包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、隨訪時(shí)間、病例數(shù)、病例基本特征、植入物具體情況及結(jié)局指標(biāo)。文獻(xiàn)以上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后植入自體骨或骨代替材料為植骨組，以上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后除血凝塊外無(wú)任何骨及骨代替材料植入為非植骨組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)上頜骨萎縮接受側(cè)壁竇底抬高并同期植入種植體的患者；(2)年齡大于或等于18歲的男性或女性患者；(3)非植骨與植骨比較；(4)研究設(shè)計(jì)為臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；(5)患者隨訪至少6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)僅上頜骨萎縮而無(wú)需接受上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)或任何延期植入的患者；(2)使用除血凝塊以外的富血小板纖維蛋白(PRF)和血小板血漿(PRP)；(3)重復(fù)發(fā)表，文獻(xiàn)質(zhì)量差；(4)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)、會(huì)議文獻(xiàn)、綜述文獻(xiàn)及個(gè)案報(bào)道。重點(diǎn)問(wèn)題:上頜植骨與非植骨的臨床療效差異;結(jié)局指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為骨增量，次要結(jié)局指標(biāo)為種植體的穩(wěn)定性、種植體脫落率。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)由2名研究員在獨(dú)立雙盲的條件下完成，嚴(yán)格按照《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估，過(guò)程中若出現(xiàn)分歧，則加入第3名研究人員進(jìn)行判斷評(píng)估。研究員將在文獻(xiàn)滿足《Cochrane干預(yù)措施系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》的所有條目時(shí)將文獻(xiàn)記錄為低度風(fēng)險(xiǎn)，在文獻(xiàn)滿足除1項(xiàng)以外所有條目時(shí)記錄為中度風(fēng)險(xiǎn)，2項(xiàng)及以上不滿足則記錄為高度風(fēng)險(xiǎn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo)

選取結(jié)局指標(biāo)骨增量、骨密度值、種植體的穩(wěn)定性和種植體脫落率進(jìn)行meta分析，4項(xiàng)研究包括以上指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Man5.3軟件分析處理數(shù)據(jù)?？紤]植骨組植入的骨材料差異，在納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)及部分結(jié)局指標(biāo)屬于連續(xù)性變量時(shí)，采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差(standardized mean difference，SMD)和95%CI分析，減少異質(zhì)性。以I2作為異質(zhì)性判斷依據(jù)，當(dāng)I2=0時(shí)，表示各研究間無(wú)異質(zhì)性；I2<50%時(shí)，表明研究間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型分析；當(dāng)I2≥50%時(shí)，表明研究之間存在較大異質(zhì)性，對(duì)研究可能產(chǎn)生的異質(zhì)性進(jìn)行分析，無(wú)法解決異質(zhì)性時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，通過(guò)敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢索文獻(xiàn)3 847篇，最終納入文獻(xiàn)7篇，其中英文文獻(xiàn)5篇[1-5]，中文文獻(xiàn)2篇[6-7]，到種植體數(shù)198枚，上頜竇例數(shù)170例，共249例，其中非植骨組121例，植骨組128例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究特點(diǎn)

2項(xiàng)研究中存在患者少量吸煙情況。7項(xiàng)研究在術(shù)前均進(jìn)行了剩余牙槽骨高度測(cè)量，7項(xiàng)研究術(shù)前術(shù)后均使用抗生素，種植體負(fù)載時(shí)間最短4周，最長(zhǎng)8個(gè)月，隨訪時(shí)間均大于或等于6個(gè)月。在植骨組中包括人工骨粉、無(wú)機(jī)生物陶瓷、自體骨移植、異種小牛骨或是幾種混合，納入文獻(xiàn)基本情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

文獻(xiàn)植入物情況成功率(非植骨組/植骨組)植入物特征植入時(shí)機(jī)結(jié)局指標(biāo)BORGES等2011[1]INP (rough)(4 mm×15 mm/4 mm×18 mm)立即種植體存活率,骨增量,骨密度,種植體脫落率KHALED等2019[2]未提及Cleanlant ( s-clean)(3.8 mm/4.1 mm/4.7 mm)×(12.0 mm/14.0 mm)立即骨增量,骨密度,種植體穩(wěn)定性,種植體脫落率FOUAD等 20018[3]未提及未提及立即骨增量,骨密度,種植體穩(wěn)定性ALTINTAS 等2013[4]未提及Straumann SLA Implant立即骨密度,頂骨形成量JUSTIN等2018[5]97%/93%TM/TSV 4.7 mm×10.0 mm立即骨增量,種植體穩(wěn)定性,種植體脫落率陳希楠等2016[6]96.70%/100%Dentium,韓國(guó)立即上頜竇穿孔,剩余骨高度,種植體保留率林毅等 2014[7]100%/100%Dentium,韓國(guó)立即種植體成骨率,骨增量,種植體穩(wěn)定性

2.3 質(zhì)量評(píng)估及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

按照Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具和方法對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，因涉及植骨與不植骨，患者擁有知情同意權(quán)并明確治療方案帶來(lái)的醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)要求，無(wú)法對(duì)患者實(shí)施盲法，但患者本身是否采用盲法對(duì)結(jié)局中可定量的指標(biāo)影響較小。文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)主要為選擇偏倚，原因在于文中未詳細(xì)描述分配方案的具體實(shí)施方式。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估及偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖見(jiàn)圖2、3。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1種植體脫落率

共納入文獻(xiàn)7篇[1-7]，在非植骨組的101個(gè)種植體中，有3個(gè)種植體脫落，種植體存留率為97.0%，在植骨組的97個(gè)種植體中，有2個(gè)種植體脫落，種植體保留率為97.9%。對(duì)其進(jìn)行meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.590，I2=0，因此選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示非植骨組與植骨組在種植體脫落率方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.51，95%CI:0.32～7.81，P=0.610)。見(jiàn)表2。

2.4.2影像學(xué)上骨增量

共納入文獻(xiàn)5篇[1-3,5,7]，對(duì)植骨組與非植骨組在影像學(xué)上骨增量方面，異質(zhì)性檢驗(yàn)P<0.01，I2=89%，提示存在高度異質(zhì)性；查找異質(zhì)性來(lái)源，未發(fā)現(xiàn)錯(cuò)誤，對(duì)文章采用逐一排除法進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性變化不大；進(jìn)一步對(duì)納入的文獻(xiàn)根據(jù)人種，術(shù)前測(cè)量工具，是否包含低矮上頜竇分別進(jìn)行亞組分析，以是否包含低矮上頜竇為例，異質(zhì)性大小無(wú)明顯變化，因此對(duì)其采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示非植骨組在骨增量方面臨床效果較植骨組差(SMD=-2.28，95%CI：-3.72～-0.85,P=0.002)，二者相差2.28 mm。見(jiàn)表2。

+：低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；？：偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知：-：高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量的偏倚來(lái)源分布圖

2.4.3種植體穩(wěn)定性

共納入文獻(xiàn)4篇[2-3,5-6]，對(duì)植骨組與非植骨組采用共振分析測(cè)量種植體穩(wěn)定性。異質(zhì)性檢驗(yàn)P= 0.14;I2=45%，提示存在低中度異質(zhì)性，對(duì)文章采用逐一排除法進(jìn)行敏感性分析后異質(zhì)性顯著降低，對(duì)其選用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示非植骨組與植骨組在種植體穩(wěn)定性方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(SMD=-0.03，95%CI：-0.45～0.38，P=0.870)。見(jiàn)表2。

2.5 敏感性分析及偏倚分析

采用數(shù)據(jù)逐條剔除的方法檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的敏感性，在種植體穩(wěn)定性結(jié)局指標(biāo)上共納入文獻(xiàn)數(shù)量4篇，敏感性分析前meta分析結(jié)果為SMD=-0.03(-0.45～0.38)，P=0.870,I2=50%，敏感性分析去除敏感文獻(xiàn)(FOUAD等2018[3])后meta分析結(jié)果為SMD=-0.27(-0.73～0.19),P=0.24,I2=0，去除此研究后使異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2值產(chǎn)生了較大的改變，但重復(fù)的meta分析結(jié)果并無(wú)明顯的變化，說(shuō)明本meta分析中結(jié)局指標(biāo)中的結(jié)果較為穩(wěn)定且可信。對(duì)非植骨組與植骨組結(jié)局指標(biāo)的干預(yù)效果作漏斗圖以分析骨增量、種植體脫落率在干預(yù)措施下的發(fā)表偏倚情況。結(jié)果顯示：骨增量的文獻(xiàn)5篇[1-3,5,7]中，除1篇研究具有較大的異質(zhì)性以外，其余研究基本能夠形成對(duì)稱的圖形，表明不存在明顯的發(fā)表偏倚；而種植體脫落率共納入文獻(xiàn)7篇[1-7]，漏斗圖能形成對(duì)稱散在分布，表明無(wú)明顯的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖4。

A：骨增量;B:種植體脫落率。

3 討 論

3.1 非植骨對(duì)于種植療效的影響與可能機(jī)制

LUNDGREN等[8]首次報(bào)道在上頜竇囊腫摘除后上頜竇存在自發(fā)性骨重組；上頜竇部位經(jīng)手術(shù)創(chuàng)傷，血凝塊充盈創(chuàng)口，骨表面與竇膜之間形成的空間導(dǎo)致上頜竇自發(fā)形成新骨，從而提出了在上頜竇膜處非植骨的情況下實(shí)現(xiàn)骨重建。ELLEGAARD等[9]首次提出了在牙周受損的患者中行上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后非植骨同期種植成功案例。此后，PALMA等[10]進(jìn)行了為期6個(gè)月靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究表明上頜竇竇膜抬高伴或不伴自體骨移植治療6個(gè)月后，上頜竇內(nèi)骨增量無(wú)顯著差異。后續(xù)研究[11-13]探討在上頜竇非植骨的情況下，新骨形成與實(shí)現(xiàn)種植體的骨結(jié)合是可能的，在上頜竇竇膜抬高術(shù)后立即植入種植體，種植體在獲得初步穩(wěn)定性后在垂直方向上支撐上頜竇竇膜，術(shù)后血凝塊充盈整個(gè)腔隙，共同維持竇膜下空間，植入的種植體刺激上頜竇膜及骨膜，骨祖細(xì)胞分化，破骨細(xì)胞形成并激活其余成骨與破骨細(xì)胞，同時(shí)，血凝塊中含有的豐富生長(zhǎng)因子及骨發(fā)生蛋白在創(chuàng)傷形成時(shí)被激活表達(dá)，刺激新骨形成。在上頜竇竇膜抬高術(shù)后即刻植入種植體用來(lái)穩(wěn)定提起的上頜竇膜，維持血凝塊形成的空間，然后吸收和沉積來(lái)自上頜竇骨膜或周圍松質(zhì)骨髓的骨細(xì)胞在移植區(qū)域可誘導(dǎo)成骨分化并形成新骨[14]，種植體與新骨形成骨結(jié)合同樣可獲得臨床穩(wěn)定性[15]?；诖嗽硖岢錾项M竇底抬高術(shù)后不植骨理論，在人類與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，體內(nèi)、體外實(shí)驗(yàn)都加以了證明[16]。

JUSTIN等[5]研究得出，不需要進(jìn)行骨移植的上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)能夠在此過(guò)程中獲得足夠的種植體周圍骨高度，并且在隨訪期間骨高度足夠穩(wěn)定，對(duì)于種植體而言，能夠獲得與植骨組相當(dāng)?shù)呐R床療效。BORGES等[1]同樣發(fā)現(xiàn)了非植骨組在6個(gè)月隨訪時(shí)，有新骨的形成；林毅等[7]實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示不植骨在短期內(nèi)都可獲得理想的臨床效果及骨的形成效果?；赗ABAH等[17]、NEDIR等[18]研究表明種植體周圍的骨主要在第1年獲得，此后無(wú)明顯的變化。一方面受成骨細(xì)胞遷移速率限制，一方面竇黏膜自有的張力壓迫移植材料進(jìn)一步吸收，至2年后與未植骨組相差無(wú)幾[19-22]，KWON等[23]利用錐形術(shù)(CBCT)分析上頜竇側(cè)壁竇底抬高術(shù)后植骨材料體積和質(zhì)量的變化發(fā)現(xiàn)，隨訪期間移植物平均體積減小，平均灰度值增加，在上頜竇抬高的過(guò)程中，剩余骨組織及種植體的長(zhǎng)度可能是影響著上頜竇內(nèi)骨形成的原因之一，可能跟長(zhǎng)種植體能夠獲得更大的空間維持效應(yīng)有關(guān)。非植骨組在上頜竇抬高時(shí)將側(cè)骨窗推入竇腔，利用骨片作為腔頂部，伸入竇膜底部的種植體機(jī)械支撐從而維持腔內(nèi)空間，為新骨形成提供空間[1]，而上頜竇黏膜下單純的血凝塊吸收較塊，從而導(dǎo)致提升空間迅速變小，測(cè)量時(shí)骨增量變小，對(duì)于結(jié)局中骨增量的測(cè)量來(lái)自影像學(xué)數(shù)據(jù)，血凝塊形成新骨需要時(shí)間，而植骨材料本身即具有骨結(jié)構(gòu)，在影像學(xué)上能夠即刻顯示出不透影像，不可完全得出植骨組中骨材料完全形成新骨的結(jié)論，而非植骨中觀察到的新骨形成則基本為轉(zhuǎn)化的自體骨[24-25]。由此可以一定程度上解釋在隨訪6個(gè)月時(shí)間點(diǎn)，植骨組的骨增量顯著高于非植骨組。再則，上頜竇膜具有天生的成骨潛能，鼻竇膜源性細(xì)胞可在表達(dá)骨祖細(xì)胞標(biāo)志物的培養(yǎng)中生長(zhǎng)，那么同時(shí)形成的新骨能夠與種植體發(fā)生骨結(jié)合而使種植體穩(wěn)定不脫落。在唐德?tīng)?zhēng)等[26]與KHALED等[2]研究中，對(duì)于種植成功率而言，移植材料并未有顯著的優(yōu)勢(shì)[12,27]。作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的自體骨存在取骨量有限，自體吸收速率過(guò)快等種種限制，非自體骨材料存在著較差的骨傳導(dǎo)性骨增量及免疫原性。因此，植骨對(duì)比非植骨并不能顯著提高種植體的成功率[28-29]。

本meta分析的臨床隨機(jī)程度有限，仍有部分研究存在明顯的異質(zhì)性，這可能跟本研究中初始的剩余骨高范圍過(guò)大，樣本量、同期植入的種植體品牌差異等有一定關(guān)系，數(shù)據(jù)的采用應(yīng)謹(jǐn)慎。研究中對(duì)于上頜竇的形態(tài)未作進(jìn)一步的三維測(cè)量區(qū)分，進(jìn)一步的研究需要長(zhǎng)期觀察，來(lái)探討竇底新骨的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

綜上所述，非植骨有可預(yù)測(cè)的臨床及放射學(xué)結(jié)果，能夠?yàn)榛颊呖s短治療時(shí)間，很大程度上避免植骨帶來(lái)的并發(fā)癥，減少費(fèi)用。非植骨帶來(lái)的骨增益及對(duì)種植體穩(wěn)定性等方面的影響都可獲得相當(dāng)植骨及骨材料。然而遠(yuǎn)期療效還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，非植骨技術(shù)也具有更多的研究空間和提升空間。植骨組可以獲得更多的骨增量，對(duì)于上頜骨嚴(yán)重萎縮的患者，采用非植骨技術(shù)時(shí)還需警慎，在臨床工作中仍需嚴(yán)格把控適應(yīng)證，需要獲得更多骨量的情況下仍舊應(yīng)考慮優(yōu)先選擇植骨術(shù)，除上述情況，可以考慮規(guī)避植骨。

在未來(lái)研究中，需對(duì)初始骨高進(jìn)行分類研究，擴(kuò)大納入文獻(xiàn)增加樣本量，增加客觀結(jié)局指標(biāo)完善研究設(shè)計(jì)。本研究認(rèn)為可進(jìn)一步探討上頜竇提升后空間的維持技術(shù)、竇膜自體的成骨能力、能夠獲得的最大骨效益及植骨與非植骨對(duì)于種植技術(shù)的遠(yuǎn)期干預(yù)效應(yīng)。