左楠楠,王 翀

(營口市中心醫(yī)院老干部科,營口,115000)

非瓣膜性房顫是老年人常見的心律失常。反復(fù)發(fā)生的房顫以及持續(xù)性房顫容易在左心房內(nèi)形成血栓，栓子一旦脫落可引發(fā)腦栓塞（即缺血性卒中）或體循環(huán)栓塞，增加了老年患者的致殘率和致死率［1］。據(jù)統(tǒng)計，非瓣膜性房顫發(fā)生腦卒中的機會較無房顫者高出5-7 倍［2］，抗凝治療是預(yù)防房顫患者血栓栓塞事件的有效措施，但是抗凝藥物有增加出血的風(fēng)險。如何有效地預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，同時又能降低抗凝藥物的出血風(fēng)險，是醫(yī)者不斷探尋的目標(biāo)。華法林是傳統(tǒng)的抗凝藥物，臨床療效確切，但因其需要長期監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR 值），而大大降低了老年患者的服藥依從性［3］；利伐沙班、達比加群是新型口服抗凝藥物，無需監(jiān)測INR 值，服藥簡單［4］。本文旨在通過對比利伐沙班、達比加群與華法林預(yù)防老年血栓栓塞事件的療效及用藥安全性，為老年房顫患者的抗凝治療提供臨床參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料（表1） 選取2016年4月至2018年4月于我科病房及門診接受抗凝治療的138 例老年非瓣膜性房顫患者作為研究對象，所有患者CHADS2評分均≥2 分，并且均無抗凝治療的禁忌證，在簽署抗凝治療知情同意書后隨機分為利伐沙班組、達比加群組和華法林組，每組各46 例。CHADS2評分法［5］是根據(jù)患者是否有近期心力衰竭（1 分）、高血壓（1 分）、年齡≥75 歲（1 分）、糖尿?。? 分）和血栓栓塞病史（2分）確定房顫患者的危險分層。入選患者主要存在的合并疾病有高血壓病、2 型糖尿病、冠心病、心功能不全、既往血栓栓塞病史等。對比3 組患者的年齡、性別、CHADS2評分、既往血栓栓塞病史、肌酐清除率等一般資料，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 3 組患者一般資料比較

1.2 方法 所有患者均需接受抽血化驗、尿便常規(guī)檢查，存在腦卒中等患者還需行頭CT、頭MRI 檢查。利伐沙班組給予利伐沙班（rivaroxaban，拜瑞妥，德國拜耳公司），20 mg，1 次／d；達比加群組給予達比加群酯（pradaxa，泰畢全，德國勃林格殷格翰公司），110 mg，2 次／d；華法林組給予華法林（warfarin，華法林鈉片，芬蘭奧利安公司），起始劑量2.5 mg／d，用藥2-3 d需復(fù)查國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR 值），根據(jù)INR 值調(diào)整劑量，目標(biāo)值為2.0 ～3.0。所有患者服藥6 個月。

1.3 觀察指標(biāo) 隨訪觀察：（1）血栓栓塞事件，包括缺血性卒中、TIA、體循環(huán)栓塞，（2）出血事件，包括顱內(nèi)出血、嚴重的器官出血、一般出血，（3）服藥期間的不良反應(yīng)，包括消化系統(tǒng)不良反應(yīng)、呼吸困難、頭痛等，（4）服藥前后凝血指標(biāo)、血小板計數(shù)及肝腎功能。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0 軟件包進行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，采用配對t檢驗，計數(shù)資料采用率（%）表示，采用Ⅹ2檢驗比較，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3 組間血栓栓塞事件發(fā)生率比較（表2） 利伐沙班組、達比加群組的缺血性卒中、TIA 及體循環(huán)栓塞的發(fā)生率與華法林組相當(dāng)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2 3 組患者血栓栓塞事件發(fā)生率比較［例數(shù)(%)］

2.2 3 組間出血事件發(fā)生率比較（表3） 利伐沙班組、達比加群組的顱內(nèi)出血、嚴重器官出血及一般出血發(fā)生率均較華法林組低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 3 組患者出血事件發(fā)生率比較［例數(shù)(%)］

2.3 3 組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較（表4） 達比加群組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)包括消化不良、惡心嘔吐、腹瀉發(fā)生率均較其他2 組高，但3 組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表4 3 組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較［例數(shù)(%)］

2.4 3 組治療前后凝血指標(biāo)、血小板計數(shù)、肝腎功能比較（表5） 3 組治療前凝血指標(biāo)、血小板計數(shù)、肝腎功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?？鼓委熀?，華法林組INR、PT 明顯延長，與其他2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；利伐沙班組的PT、aPTT 和達比加群組的TT、aPTT 均較治療前延長，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3 組aPTT、TT、PLT、ALT、Scr 的組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 3 組患者治療前后凝血指標(biāo)、血小板計數(shù)、肝腎功能比較

3 討 論

華法林應(yīng)用于抗凝治療已有60 余年，其抗凝治療的有效性已被多項臨床研究證實。華法林是維生素K 拮抗劑，通過抑制維生素K 依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ以及抗凝蛋白C80 S 的合成而發(fā)揮作用。華法林口服吸收完全，與血漿白蛋白結(jié)合率高，但是它半衰期長、起效慢，抗凝作用易受多種食物和藥物的影響，在用藥過程中需要長期監(jiān)測凝血功能并及時調(diào)整藥物劑量［5］。我國人群應(yīng)用華法林時應(yīng)從較低劑量2.5 mg／d 或3.0 mg／d 開始，對于老年特殊群體，華法林起始劑量應(yīng)更低，增加劑量應(yīng)更加緩慢，INR值監(jiān)測應(yīng)更需頻繁。基于老年患者行動不便、記憶力下降、凝血功能較差等因素，限制了華法林在老年群體中的應(yīng)用。

新型口服抗凝藥物：利伐沙班、達比加群，因其服用簡單，不需常規(guī)監(jiān)測凝血化驗、不需常規(guī)調(diào)整藥物劑量、食物和藥物相互作用較少，給老年患者的抗凝治療帶來了便利。利伐沙班是FⅩa 因子抑制劑，主要通過選擇性抑制游離Ⅹa 因子或凝血酶原復(fù)合物，阻止凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶而達到抗凝作用［6］。達比加群是直接凝血酶抑制劑，抑制了凝血酶，從而阻止了纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，起到預(yù)防血栓形成的作用［7］。國外研究結(jié)果均表明，利伐沙班與達比加群對血栓栓塞的預(yù)防與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險低于華法林。2015年歐洲指南［8］建議，非瓣膜病房顫患者卒中以及系統(tǒng)性栓塞預(yù)防優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥物（達比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班），主要基于抗凝藥物血栓與出血風(fēng)險總體獲益評估。

本研究結(jié)果顯示，利伐沙班、達比加群在預(yù)防缺血性卒中、TIA、體循環(huán)栓塞的臨床效果方面與華法林相當(dāng)。利伐沙班組、達比加群組的顱內(nèi)出血、嚴重器官出血及一般出血發(fā)生率均較華法林組低，但3 組間比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？鼓委熀?，華法林組INR、PT 明顯延長，與其他2 組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；利伐沙班組的PT、aPTT 和達比加群組的TT、aPTT均較治療前延長，但與治療前比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。2017 版中國心房顫動患者卒中預(yù)防規(guī)范指出：服用利伐沙班者，PT（需用敏感試劑） ＞2 倍正常上限，服用達比加群酯者，活化部分凝血活酶時間（aPTT） ＞2 倍正常上限，說明出血風(fēng)險增加，本研究結(jié)果顯示出：抗凝治療后，利伐沙班組PT 和達比加群組aPTT均較治療前有所延長，但是尚未出現(xiàn)凝血指標(biāo)明顯延長現(xiàn)象，分析與本研究老年患者服用較低劑量的利伐沙班或達比加群治療有關(guān)［9］。研究證實，利伐沙班對PT、aPTT 的影響和達比加群對TT、aPTT 的影響與藥物濃度呈線性關(guān)系，即以劑量依賴方式延長凝血指標(biāo)［10］。雖然肝腎功能正常且服用較低劑量利伐沙班或達比加群，無需監(jiān)測凝血指標(biāo)，但是在某些特殊情況下，如疑似過量、急診手術(shù)、發(fā)生嚴重出血事件、需要溶栓或者可疑依從性差時，還是需要監(jiān)測凝血指標(biāo)的，以評估抗凝和出血風(fēng)險，避免釀成嚴重不良后果。

綜上所述，利伐沙班、達比加群在預(yù)防血栓栓塞事件方面，療效與華法林相當(dāng)，但出血風(fēng)險較華法林低，不良反應(yīng)較少，無需常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)，服藥簡單、安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。