曾彪，竇鈺姣，譚劍鋒，駱龍軍，黃仕雄，周瓊輝，曾德高，徐詩(shī)磊，朱婉琳，張九堂

1. 湖南省腫瘤醫(yī)院/中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院 放射物理技術(shù)部，湖南 長(zhǎng)沙 410013；2. 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 門(mén)診辦，湖南 長(zhǎng)沙 410008

引言

放療技術(shù)的進(jìn)步，大大降低了放療的不良反應(yīng)，在治療腫瘤的同時(shí)，可以讓患者不必降低生活質(zhì)量。當(dāng)前，同步放化療已成為肛管癌的主要治療手段[1]。肛管癌放療時(shí)，大多數(shù)采用俯臥位固定方式，因?yàn)楦┡P位固定時(shí)，小腸、膀胱、直腸和結(jié)腸等器官受量明顯低于仰臥位[2-4]。這是由于采取俯臥位固定時(shí)，位于腹部的危及器官由于重力的作用下垂，使得靶區(qū)周?chē)匾奈＜捌鞴偃绨螂?、小腸等得到了更好的保護(hù)。然而，當(dāng)肛管癌患者采用俯臥位固定方式放療時(shí)，放療靶區(qū)有大部分在淺表部位，由于高能射線(xiàn)建成效應(yīng)的影響，淺表腫瘤的劑量很難真正得到提高[5-7]；如果要提高淺表腫瘤的劑量，需要在患者身體表面覆蓋補(bǔ)償物。目前，大部分放療中心使用的是傳統(tǒng)的組織補(bǔ)償物，這種補(bǔ)償物與患者皮膚表面之間留有空腔，由于達(dá)不到充分的背向散射條件，補(bǔ)償物后方空腔會(huì)產(chǎn)生跌落效應(yīng)影響療效[7]；此外，空腔后次級(jí)電子的沉積引起的建成效應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致空腔后的皮膚組織出現(xiàn)熱點(diǎn)[8-9]，而且傳統(tǒng)補(bǔ)償物每次覆蓋所帶來(lái)的位置偏差也會(huì)引起空腔位置及體積的差異，進(jìn)一步造成肛管癌放療吸收劑量的誤差。

本文利用3D打印技術(shù)，打印出貼合度好的個(gè)體化組織補(bǔ)償膜，并利用常規(guī)組織補(bǔ)償物與其進(jìn)行多種計(jì)劃方案的劑量學(xué)比較，最后進(jìn)行相關(guān)的劑量驗(yàn)證，以期為3D打印個(gè)體化組織補(bǔ)償物的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病例收集

本研究收集湖南省腫瘤醫(yī)院2014—2019年收治的肛管癌患者共計(jì)12例，所有患者均由本院病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 CT定位及影像采集

應(yīng)用GE公司大孔徑CT模擬定位機(jī)進(jìn)行掃描?；颊吒┡P于腹板體架上，平靜呼吸，額頭放于手交叉處。掃描上界至第四腰椎水平、下界至股骨上段，掃描層厚為0.5 cm[10]。首先進(jìn)行第1次CT定位掃描，并把圖像傳送至3D打印軟件Mimics以及放療計(jì)劃系統(tǒng)。待制作出3D打印個(gè)體化組織補(bǔ)償膜后，患者覆蓋常規(guī)組織補(bǔ)償膜和3D打印組織補(bǔ)償膜（圖1）分別進(jìn)行第2次和第3次CT定位掃描[11-12]。

圖1 使用3D打印個(gè)體化補(bǔ)償物進(jìn)行放療定位

1.3 制作個(gè)體化組織補(bǔ)償物

放療醫(yī)生利用患者的CT定位圖像，運(yùn)用3D打印軟件Mimics處理系統(tǒng)對(duì)CT圖像進(jìn)行分割處理，使用閾值與區(qū)域生長(zhǎng)的分割方法提取患者輪廓信息，然后經(jīng)過(guò)拉普拉斯平滑處理，將患者放療組織補(bǔ)償膜數(shù)據(jù)以.STL格式輸入3D打印機(jī)；3D打印機(jī)使用高分子合成生物材料——聚乳酸，按指定路徑掃描打印，待4～6 h模型干燥穩(wěn)定后應(yīng)用于患者放療中。

1.4 放療靶區(qū)勾畫(huà)

放療醫(yī)生在CT定位圖像上勾畫(huà)肛管癌患者的靶區(qū)和正常器官。靶區(qū)勾畫(huà)參考澳大利亞胃腸試驗(yàn)組共識(shí)[10]。原發(fā)腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV)包括肛管大體腫瘤、區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（Clinical Target Volume，CTV）包括腫瘤原發(fā)灶及其周?chē)?～3 cm，并包括相應(yīng)淋巴引流區(qū)；腫瘤計(jì)劃靶區(qū)（Planning Gross Tumor Volume，PGTV）和臨床計(jì)劃靶區(qū)（Planning Clinical Target Volume，PCTV)為相應(yīng)靶區(qū)周?chē)鈹U(kuò)0.5 cm形成。勾畫(huà)完畢后，把靶區(qū)和正常器官?gòu)?fù)制到第2次和第3次CT定位掃描圖像上，確保每位患者3組CT圖像上的靶區(qū)和正常器官的形狀大小是一致的。

1.5 處方劑量和放療計(jì)劃設(shè)計(jì)

參照澳大利亞胃腸試驗(yàn)組共識(shí)[10]，處方劑量為PGTV給予50 Gy/25次，PTV給予45 Gy/25次；腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)采用序貫補(bǔ)量方式給予14 Gy/7次。采用瑞典醫(yī)科達(dá)公司Monaco治療計(jì)劃系統(tǒng)（Version 5.51），采用6 MV射線(xiàn)、7野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)模式。每例患者共制定四組放療計(jì)劃，具體分組如下。① Plan A：以不加組織補(bǔ)償物進(jìn)行的第1次定位CT掃描圖像為計(jì)劃主序列圖像；② Plan B：以Plan A的CT圖像為計(jì)劃主序列圖像，并在治療計(jì)劃系統(tǒng)上設(shè)計(jì)虛擬組織補(bǔ)償物；③ Plan C：以覆蓋常規(guī)補(bǔ)償物進(jìn)行的第2次CT定位掃描圖像為計(jì)劃主序列圖像；④ Plan D：以覆蓋3D打印的組織補(bǔ)償物進(jìn)行的第3次CT定位掃描圖像為計(jì)劃主序列圖像[11-12]。在設(shè)計(jì)完第一組放療計(jì)劃之后，把第一組放療計(jì)劃復(fù)制到其他三組定位圖像上進(jìn)行放療計(jì)劃優(yōu)化，因此四組放療計(jì)劃的射野參數(shù)、生物優(yōu)化函數(shù)、優(yōu)化參數(shù)以及其他的優(yōu)化條件均保持一致。治療計(jì)劃設(shè)計(jì)完成后，統(tǒng)計(jì)所有肛管癌病例的靶區(qū)最大劑量、靶區(qū)覆蓋度、均勻度和正常組織受量。

1.6 靶區(qū)和正常組織劑量學(xué)評(píng)估

靶區(qū)劑量評(píng)估采用最大劑量（Dmax）、最小劑量（Dmin）、靶區(qū)均勻性指數(shù)（Homogeneity Index，HI）、適形指數(shù)（Conformity Index，CI）等指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估[5]。因正常器官劑量受照體積關(guān)系到膀胱、直腸等的副反應(yīng)發(fā)生的概率，所以要統(tǒng)計(jì)出直腸、膀胱、小腸等正常組織的受照最大劑量和體積劑量。HI=(D2%-D98%)/D50%×100%，其中Dx%表示百分之x的體積對(duì)應(yīng)的劑量，HI值越小表示靶區(qū)劑量的均勻性越好。CI=V100%Rx/Vtarget，V100%Rx表示處方劑量所包括的體積，Vtarget表示靶區(qū)的體積。CI值取值范圍為0～1，越接近于1說(shuō)明適形程度越高。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)用±s表示，對(duì)四組放療計(jì)劃進(jìn)行單因素方差分析，組內(nèi)比較用LSD法進(jìn)行。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.8 劑量驗(yàn)證

選用EBT3免洗膠片、EPSON Express平板文檔掃描儀、RIT113膠片劑量分析軟件和盆腔仿真人體模型進(jìn)行淺表腫瘤劑量驗(yàn)證。高年資放療醫(yī)生在仿真人體模型的CT圖像中勾畫(huà)出肛管癌的靶區(qū)和正常器官，并進(jìn)行如上肛管癌患者一樣的四種放療方案的設(shè)計(jì)，在仿真人體模型肛管位置的橫斷面上放置EBT3膠片之后，在加速器上實(shí)施照射（圖2）。膠片照射前先進(jìn)行校準(zhǔn)。校準(zhǔn)方法：首先將膠片掃描后的像素值轉(zhuǎn)化為凈光密度，再將凈光密度轉(zhuǎn)換為劑量值，這樣可以去除掃描儀探測(cè)器的靈敏度變化以及光源強(qiáng)度等因素造成的驗(yàn)證誤差[13]。膠片照射后避光保存1 d后開(kāi)始進(jìn)行掃描，掃描儀預(yù)熱2 h使光源穩(wěn)定后再進(jìn)行掃描。掃描完成后，從保存的48位RGB彩色tiff圖像中提取紅色通道的像素值進(jìn)行分析。利用RIT113膠片劑量分析軟件對(duì)四種治療計(jì)劃進(jìn)行劑量分析，統(tǒng)計(jì)出各組計(jì)劃膠片所在位置的腫瘤淺表部位劑量差異。四種計(jì)劃均在同一個(gè)淺表位置上設(shè)置一條標(biāo)記線(xiàn)，之后利用RIT113軟件對(duì)這條標(biāo)記線(xiàn)處的實(shí)際受照劑量與放療計(jì)劃劑量進(jìn)行對(duì)比分析。

圖2 利用仿真人體模型進(jìn)行膠片劑量驗(yàn)證

2 結(jié)果

2.1 四種放療計(jì)劃的劑量學(xué)比較結(jié)果

12例患者的CT掃描數(shù)據(jù)顯示3D打印組織補(bǔ)償膜與人體的貼合度良好，與患者表面的空隙為1 mm左右，這是由本研究使用的3D打印材料聚乳酸材質(zhì)偏硬造成的[11-12]。通過(guò)12例患者四組計(jì)劃的劑量學(xué)比較發(fā)現(xiàn)，四組計(jì)劃的正常組織受量均能滿(mǎn)足臨床要求（圖3）。PGTV和PCTV的覆蓋度均能滿(mǎn)足臨床要求且沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；PGTV的Dmax有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中Plan A的最大，為（73.7±2.1）Gy，其他三組的低5%左右，且其他三組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。靶區(qū)均勻度HI有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，Plan A的HI最差，為（1.08±0.04），其他三組的HI均比Plan A好且三組之間沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，四組計(jì)劃的CI均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

圖3 四種放療方案的橫截面劑量分布圖

表1 四種放療方案PGTV劑量參數(shù)對(duì)比（±s）

表1 四種放療方案PGTV劑量參數(shù)對(duì)比（±s）

計(jì)劃方案 Dmax/Gy Dmin/Gy D98/Gy D2/Gy HI CI Plan A 73.7±2.1 54.3±1.7 64.8±1.6 69.1±1.4 1.08±0.04 1.02±0.05 Plan B 69.7±1.3 53.9±2.2 64.5±1.7 68.3±1.9 1.04±0.05 1.02±0.04 Plan C 68.9±2.3 54.2±1.9 64.6±1.3 67.9±1.6 1.04±0.07 1.02±0.04 Plan D 68.6±1.6 54.4±1.6 64.7±1.4 68.8±1.5 1.04±0.06 1.02±0.05 F值 2.15 0.28 0.63 0.82 4.12 0.46 P值 0.01 0.23 0.12 0.63 0.01 0.32

2.2 肛管癌淺表腫瘤處的劑量驗(yàn)證結(jié)果

在腫瘤橫斷面的淺表部位，對(duì)計(jì)劃劑量與實(shí)際測(cè)量劑量進(jìn)行劑量比較分析發(fā)現(xiàn)，Plan A沒(méi)有使用補(bǔ)償物，其淺表位置處的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量平均偏差為37.1%；Plan B使用了虛擬補(bǔ)償物，在實(shí)際驗(yàn)證中，使用3D打印補(bǔ)償物代替虛擬補(bǔ)償物，其淺表位置處的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量平均偏差為5.7%；Plan C使用常規(guī)補(bǔ)償物，其淺表位置處的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量平均偏差為12.6%；Plan D使用3D打印補(bǔ)償物，其淺表位置處的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量平均偏差為6.9%。對(duì)四組放療計(jì)劃的劑量驗(yàn)證偏差進(jìn)行單因素方差分析顯示，Plan D的劑量偏差最?。≒=0.01），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明覆蓋3D打印補(bǔ)償物時(shí)淺表位置的實(shí)際劑量與計(jì)劃劑量偏差較小，臨床獲益大。

3 討論

放射治療的宗旨是盡可能提高靶區(qū)的劑量，降低正常組織的損傷[14-15]。在放射治療領(lǐng)域中，有一些腫瘤患者的放療靶區(qū)在淺表部位，由于高能射線(xiàn)劑量建成效應(yīng)的影響，腫瘤靶區(qū)的劑量很難提高[16]。肛管癌患者俯臥位放療時(shí)，要提高患者淺表部位腫瘤區(qū)域的劑量，需要在患者身體表面覆蓋補(bǔ)償物。在目前國(guó)內(nèi)外的放療中，患者使用的補(bǔ)償物規(guī)格大小基本相同，但覆蓋的貼合度非常不好，補(bǔ)償物與患者皮膚表面之間留有空腔，導(dǎo)致劑量分布不均勻、不準(zhǔn)確。本研究中的放療個(gè)體化補(bǔ)償物是通過(guò)3D打印技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。選用高分子聚乳酸材料，3D打印出與患者個(gè)人外輪廓信息一致的個(gè)體化補(bǔ)償膜。在臨床放療中，補(bǔ)償膜可以讓腫瘤患者的靶區(qū)劑量分布更精確、更均勻。

Chiu等[17]將3D打印補(bǔ)償膜應(yīng)用于鼻咽癌患者的放射治療中，結(jié)果顯示鼻咽癌患者的3D打印補(bǔ)償膜具有良好的劑量均勻性。Park等[18]用3D打印補(bǔ)償膜和常規(guī)補(bǔ)償膜對(duì)乳腺癌和皮膚癌患者靶區(qū)劑量分布的研究表明，采用3D打印補(bǔ)償膜的患者在靶區(qū)適形性方面具有明顯優(yōu)勢(shì)，可以更好地實(shí)現(xiàn)治療計(jì)劃的目標(biāo)劑量分布，而使用常規(guī)硅膠補(bǔ)償膜者，靶區(qū)范圍內(nèi)存在劑量不足現(xiàn)象。同樣，在頭頸部惡性腫瘤和非黑色素瘤皮膚癌中，3D打印補(bǔ)償膜也產(chǎn)生了令人滿(mǎn)意的結(jié)果[16,19]。

4 結(jié)論

本研究通過(guò)對(duì)四種放療方案進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在肛管癌患者的調(diào)強(qiáng)放療中，不加補(bǔ)償膜和使用常規(guī)組織補(bǔ)償膜均能在治療計(jì)劃上滿(mǎn)足臨床的要求，靶區(qū)覆蓋度良好，只在靶區(qū)最大劑量和靶區(qū)均勻性方面有區(qū)別。但是劑量驗(yàn)證結(jié)果顯示，不加補(bǔ)償膜和使用常規(guī)組織補(bǔ)償膜在腫瘤橫斷面的淺表部位的劑量通過(guò)率很低，劑量偏差較大；3D打印的組織補(bǔ)償膜在腫瘤橫斷面的淺表部位的劑量通過(guò)率高，劑量偏差很??；而且虛擬的組織補(bǔ)償膜計(jì)劃與真實(shí)3D打印組織補(bǔ)償膜計(jì)劃的結(jié)果差別很小，趨向一致。因此，3D打印的補(bǔ)償膜對(duì)部分肛管癌患者的放療是有利的，能有效地提高淺表腫瘤的劑量。在執(zhí)行過(guò)程中，肛管癌患者只需進(jìn)行一次CT定位掃描即可開(kāi)始制作3D打印補(bǔ)償膜，并在治療計(jì)劃系統(tǒng)勾畫(huà)虛擬補(bǔ)償膜進(jìn)行治療計(jì)劃設(shè)計(jì)，既能夠滿(mǎn)足精確放療的要求，又能成為一種快捷而實(shí)用的3D打印組織補(bǔ)償膜的臨床應(yīng)用方式。由于本研究中使用的是高分子合成生物材料——聚乳酸，材料偏硬，所以貼合度不是非常好，但是效果仍然較常規(guī)的補(bǔ)償物好，也能夠很好滿(mǎn)足臨床要求。

3D打印個(gè)體化組織補(bǔ)償膜不僅可應(yīng)用于肛管癌患者的放療，對(duì)于大部分淺表腫瘤的放療都有非常重大的意義。3D打印技術(shù)的推廣，讓個(gè)體化定制組織補(bǔ)償膜得以實(shí)現(xiàn)，也讓精確放療技術(shù)得以精確實(shí)施，這對(duì)放療治療效果的提高有著積極的意義。