肖 飛，陳國強，黃雅婷，歐艷秋，李曉華

［1.廣東省心血管病研究所心外科 廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣州 510080；2.廣州匡正醫(yī)療器械有限公司，廣州 510700；3.惠州市惠陽區(qū)中醫(yī)院藥劑科，廣東惠州 516200］

完全型肺靜脈異位引流（total anomalous pul?monary venous connection，TAPVC）是一種罕見、嚴重的發(fā)紺型先天性心臟?。ㄏ刃牟。?，大約占先心病發(fā)病率的1%～3%［1-2］。TAPVC 的發(fā)生是由于胚胎期起自左心房后壁的肺靜脈共干發(fā)育不良，與遠端肺靜脈干未能連接，導致所有肺靜脈均與右心房或引入右心房的靜脈異位連接。TAPVC 患者出生后肺靜脈血全部匯入右心系統(tǒng)，嚴重影響了心臟的血流動力學，早期即可引起肺動脈高壓、右心衰竭等，是少數(shù)幾種真正需要急診手術的先心病之一，如未經(jīng)手術及時治療，伴發(fā)梗阻的嬰兒大部分在1～2 個月內(nèi)死亡，約80%患者在1 歲內(nèi)死亡［3］。手術矯治是目前唯一的治療方法。如果產(chǎn)前可以及早診斷TAPVC，這將會給TAPVC 患者爭取到最佳的治療時間，提高早期救治率。本研究通過雙向隊列分析在廣東省人民醫(yī)院行外科矯治術的626 例TAPVC 患者的產(chǎn)前診斷情況，并探討產(chǎn)前診斷對TAPVC 外科治療的價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

納入1999 年2 月到2020 年12 月22 年間在廣東省人民醫(yī)院行外科矯治術的626 例TAPVC 患者為研究對象。研究對象納入標準：經(jīng)過外科開胸手術治療并診斷為TAPVC 的所有患者。根據(jù)研究對象初診為先心病的時間，分為產(chǎn)前診斷組和產(chǎn)后診斷組。手術預后的兩組比較中，采用的對象為傾向性匹配后挑選的患者。

1.2 臨床資料

通過院內(nèi)臨床科研平臺先心病外科登記系統(tǒng)前瞻性收集2010 年后，并回顧性收集2010 年前患者的臨床信息，包括人口學和出生情況（如出生孕周、性別、Apar 評分），術前危險因素（肺靜脈梗阻、心律失常、機械通氣、敗血癥、機械輔助循環(huán)、心功能），TAPVC 分型，圍術期情況（手術年齡、等待手術時間），手術診斷（Aristotle 診斷和ICD10 診斷），住院死亡情況等。對于有產(chǎn)前診斷的孕母，查詢孕母產(chǎn)前診斷的記錄，收集產(chǎn)前診斷的結(jié)果、孕母入院生產(chǎn)的方式、出生醫(yī)院的條件、初診醫(yī)院的條件等。通過比較產(chǎn)前診斷和產(chǎn)后診斷患者的臨床資料，探討產(chǎn)前診斷對TAPVC 患者治療效果的影響。

1.3 統(tǒng)計學分析

應用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。對于計量資料，正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用（）表示分布特點，并用t檢驗進行兩組差異比較；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用［M（Q1～Q3）］表示分布特點，并用Wilcoxon-Mann-WhitneyU檢驗進行兩組差異比較。計數(shù)資料以［n（%）］表示，兩組比較采用卡方（χ2）檢驗。為比較產(chǎn)前診斷和產(chǎn)后診斷兩組的手術預后，采用1∶1 傾向性匹配法（最鄰近卡鉗值匹配）校正了術前梗阻以及手術年齡，入選了進行比較的兩組患者。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 完全型肺靜脈異位引流患者的基本資料

1999 年2 月到2020 年12 月22 年間，在本院行外科矯治術的TAPVC 患者共626 例，只有30 例進行了產(chǎn)前胎兒心臟超聲檢查，其中23 例在產(chǎn)前得到先心病的診斷，列為產(chǎn)前診斷組，產(chǎn)前診斷率為3.67%；7 例患者在外院雖然接受了胎兒心臟三級篩查，但是沒有提示心臟異常。產(chǎn)前診斷出TAPVC的有12 例，在所有患兒中占比1.92%。2012 年前未記錄產(chǎn)前診斷的患兒，產(chǎn)前診斷率從2012 的3.23% 上升到2020 年的20.00%，卡方趨勢檢驗具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）（圖1）。入選患者的基本情況見表1a 和表1b。產(chǎn)前診斷組經(jīng)過手術確診分型為心上型10 例（占比43.48%），其次為心內(nèi)型6 例（26.09%），心下型2 例（8.70%）和混合型1 例（4.35%）。產(chǎn)后診斷組共603 例，分型依次為心上型277 例（占比45.94%），心內(nèi)型194 例（32.17%），心下型56 例（9.29%）以及混合型41 例（6.80%），兩組分型分布比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。匹配后產(chǎn)后診斷組23 例，分型依次為心上型9 例（占比39.13%），心內(nèi)型7 例（30.43%），心下型2 例（8.70%）以及混合型1 例（4.35%），兩組分型分布比較，差異也無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

圖1 1999-2020 年TAPVC 產(chǎn)前診斷率情況

表1a 傾向評分匹配前入選TAPVC 患者的基本情況［n（%）］

表1b 傾向評分匹配后入選TAPVC 患者的基本情況［n（%）］

2.2 產(chǎn)前診斷的23 例完全型肺靜脈異位引流患者的臨床資料

產(chǎn)前診斷的23 例TAPVC 患者的產(chǎn)前診斷孕周為（26.93 ± 6.66）周，首診在三甲醫(yī)院有13 例（56.52%），二甲或以下醫(yī)院的有1 例（4.35%），婦幼醫(yī)院的有1 例（4.35%），當?shù)厝嗣襻t(yī)院的有3 例（13.04%）。其中12 例產(chǎn)前診斷為TAPVC，5 例產(chǎn)前診斷為其他先心病，另外6 例產(chǎn)前診斷為未明確類型先心病。在產(chǎn)前確診為TAPVC 的12 例中有10 例產(chǎn)前分型與產(chǎn)后外科手術診斷分型一致，產(chǎn)前產(chǎn)后診斷分型符合率為83.33%。

2.3 產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者臨床資料的比較

產(chǎn)前診斷和產(chǎn)后診斷患者的出生以及治療情況比較，見表2a 和表2b。產(chǎn)前診斷組相對于產(chǎn)后診斷組患者，選擇具有兒科心臟專科出生醫(yī)院的比例較高（60.87%vs.4.46%，P＜0.001）?；颊咿D(zhuǎn)運方式方面，39.13%的產(chǎn)前診斷患者以孕母轉(zhuǎn)運的方式入院，21.74%通過救護車轉(zhuǎn)運，而75.29%的產(chǎn)后診斷患者采用產(chǎn)后自行轉(zhuǎn)運。傾向評分匹配前，產(chǎn)前診斷組術前肺靜脈梗阻率明顯高于產(chǎn)后診斷組（21.74%vs.9.45%，P=0.067），產(chǎn)前診斷組的手術日齡明顯低于產(chǎn)后診斷組（中位數(shù)13 dvs.83 d，P＜0.001），差異有統(tǒng)計學意義；匹配后兩組上述指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（21.74%vs.17.39%，P=1.000；中位數(shù)13 dvs.14 d，P=0.956）。入選的患者中，總共死亡30 例，總體病死率為4.80%（30/626）。經(jīng)過匹配術前梗阻和手術日齡兩個因素后，產(chǎn)前診斷組的住院病死率明顯低于產(chǎn)后診斷組，差異有統(tǒng)計學意義（8.70%vs.43.48%，P=0.007）。

表2a 傾向性評分匹配前產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者的臨床資料比較［，M（Q1～Q3），n（%）］

表2a 傾向性評分匹配前產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者的臨床資料比較［，M（Q1～Q3），n（%）］

注：#系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)研究對象有術前酸中毒、術前肺高壓危象、術前氣管切開、術前腎功能衰竭以及術前神經(jīng)系統(tǒng)異常等情況

表2b 傾向性評分匹配后產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者的臨床資料比較［，M（Q1～Q3），n（%）］

表2b 傾向性評分匹配后產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者的臨床資料比較［，M（Q1～Q3），n（%）］

注：#系統(tǒng)采集數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)研究對象有術前酸中毒、術前肺高壓危象、術前氣管切開、術前腎功能衰竭以及術前神經(jīng)系統(tǒng)異常等情況；PSM 匹配的條件為手術日齡、術前梗阻或狹窄

2.4 傾向評分匹配后產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者術后情況比較

經(jīng)過匹配術前梗阻和手術日齡兩個因素后，產(chǎn)前診斷組等待手術時間長于產(chǎn)后診斷組，差異有統(tǒng)計學意義（中位數(shù)7 dvs.5 d，P＜0.001）；兩組其他術后指標，包括術后機械通氣時間、重要臟器并發(fā)癥以及術后梗阻和再手術的比例比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表3。

表3 傾向評分匹配后產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者術后情況比較［，M（Q1～Q3），n（%）］

表3 傾向評分匹配后產(chǎn)前診斷患者和產(chǎn)后診斷患者術后情況比較［，M（Q1～Q3），n（%）］

注：*由于產(chǎn)前診斷組樣本量小，因此重要臟器衰竭合并了多器官功能障礙綜合征、心力衰竭、腎功能衰竭和呼吸衰竭；PSM 匹配的條件為手術日齡、術前梗阻或狹窄

3 討論

TAPVC 是一種罕見、高致死率的先心病［4］，一旦診斷明確就應盡早手術治療，若不進行外科干預，80%的患者在生后1 年內(nèi)死亡。隨著近幾年對TAPVC 的認識、診斷以及外科手術技術的提高和治療策略的改善，TAPVC 患者手術預后已得到了顯著的提高［5-7］。TAPVC 患者的手術方法和時機主要取決于TAPVC 的類型和肺靜脈梗阻的程度，而這些都可以通過超聲心動圖或心臟計算機斷層掃描聯(lián)合成像進行評估［8］。因此，準確診斷TAPVC 對患者選擇合適的手術治療方法至關重要。近年來，超聲診斷技術發(fā)展迅速，對孕中期胎兒的復雜先心病篩查準確也不斷提高，胎兒超聲心動圖已成為產(chǎn)前診斷TAPVC 最主要、最有效的技術［9-10］。通過二維和彩色多普勒血流顯像對TAPVC 進行診斷，多數(shù)情況下的圖像質(zhì)量可以滿足臨床診斷的需要，是目前產(chǎn)前診斷TAPVC 的重要方法。有研究報道，可在妊娠25～28 周期間檢測到TAPVC［11］。在本研究中，TAPVC 產(chǎn)前診斷的平均孕周為26.93 周，與研究報道一致，但仍有個別病例為30 周后診斷，提示人群中先心病產(chǎn)前診斷時間仍需提前。

研究發(fā)現(xiàn)，復雜先心病的產(chǎn)前診斷率在逐步提高［12］。在本研究中，TAPVC 的產(chǎn)前診斷率從2012 的3.23%上升到2020 的20.00%。產(chǎn)前診斷率的提高受多方面影響，一方面是孕婦對產(chǎn)前超聲篩查依從性的提高，另一方面是胎兒超聲心動圖篩查技術的提高。此外，2013 年國際婦產(chǎn)科超聲學會（ISUOG）實踐指南：胎兒心臟超聲篩查檢查（更新版）建議在中孕期開始進行心臟篩查［13］，這可能有利于提高產(chǎn)前診斷率。盡管如此，TAPVC的總體產(chǎn)前診斷率仍然很低，而且存在差異。在國外，Chakraborty 等［14］研究中顯示，TAPVC 產(chǎn)前診斷率為28.5%，Quartermain 等［15］研究中，TAPVC 產(chǎn)前診斷率為12.7%；在國內(nèi)，吳淑燕等［16］研究中，基于產(chǎn)檢人群的研究發(fā)現(xiàn)，TAPVC 產(chǎn)前診斷率為4.7%。在本研究中，產(chǎn)前診斷為先心病的占3.67%，診斷為TAPVC 的僅有1.92%，可見國內(nèi)TAPVC 產(chǎn)前診斷率普遍較低。TAPVC 產(chǎn)前難度較大，多集中在三甲醫(yī)院和地方人民醫(yī)院，若產(chǎn)前診斷為TAPVC，其分型的符合率可達到83.33%，這說明在技術水平高的大醫(yī)療中心，TAPVC 產(chǎn)前診斷技術較好。但中國是人口大國，出生缺陷特別是先心病的篩查工作主要在社區(qū)基層醫(yī)院和婦幼保健醫(yī)院開展?；鶎俞t(yī)院缺少專業(yè)的產(chǎn)前診斷技術

人員，對TAPVC 認識不深，所以導致TAPVC 產(chǎn)前診斷率一直處于較低值。加之TAPVC 患者在基層醫(yī)院或缺乏兒科心臟?？频尼t(yī)院出生，由于病情危重而早期死亡，存活患者需轉(zhuǎn)診到大醫(yī)療中心救治。然而轉(zhuǎn)診存在路徑不明、轉(zhuǎn)診缺失，人員配備不足、轉(zhuǎn)運設備簡陋等問題［16］。要提高產(chǎn)前診斷率，改善患者預后，必須要加強基層醫(yī)生TAPVC 產(chǎn)前診斷技術的培訓，建立和普及規(guī)范、標準化的篩查、診斷技術，并完善大醫(yī)學中心與基層醫(yī)院的轉(zhuǎn)診路徑。

TAPVC 的產(chǎn)前準確診斷不僅能為產(chǎn)后手術方式的選擇和預后判斷提供重要依據(jù)，還可促進孕婦和胎兒進入先心病產(chǎn)前產(chǎn)后一體化治療模式，選擇最佳的治療方式，是TAPVC 救治的有效模式［17］。在本研究中，產(chǎn)前診斷組孕母選擇在兒科心臟?？漆t(yī)院生產(chǎn)的比例明顯高于產(chǎn)后診斷組，且超過半數(shù)都是孕母轉(zhuǎn)運，這些早期準備有利于提高TAPVC 患兒的存活率，提前規(guī)劃手術策略，盡早進行干預，減少并發(fā)癥發(fā)生率。另外，實現(xiàn)從危重兒轉(zhuǎn)運模式轉(zhuǎn)變?yōu)樵心皋D(zhuǎn)運模式，這也是產(chǎn)前診斷的一大優(yōu)勢，可以避免轉(zhuǎn)運過程中的風險。這也證明產(chǎn)前診斷后的圍生期咨詢、產(chǎn)前咨詢和分娩計劃指導工作有效，但仍需提高。TAPVC 屬于先心病急診手術病種，需盡早診斷發(fā)現(xiàn)，盡快積極干預。一旦失去最好的手術時機，很容易出現(xiàn)生命危險。TAPVC 的嚴重程度主要取決于肺靜脈是否阻塞。若發(fā)生阻塞，患兒臨床表現(xiàn)嚴重，伴有明顯的發(fā)紺、呼吸急促、呼吸困難，需要緊急手術治療。如果沒有阻塞情況，以后也有可能出現(xiàn)心力衰竭的癥狀，也可能需要次緊急手術或選擇性手術［17］。

國外報道TAPVC 手術患者的總死亡率自1995 年開始可以達到5%以下［18-19］。在本研究中，所有患者住院期間總體病死率為4.80%，與團隊前期報道的病死率類似［5］，證明本中心手術治療TAPVC 的水平已處于國際前列。有關產(chǎn)前診斷對病死率影響的研究結(jié)果仍然存在爭議，有些研究顯示產(chǎn)前診斷對某些復雜先心病具有生存優(yōu)勢，而另一些研究則顯示沒有生存優(yōu)勢［14］。Wright 等［20］和Mazwi 等［21］的研究顯示，產(chǎn)前診斷與較差的預后結(jié)果相關。他們認為術后的預后主要受心臟畸形嚴重程度的影響，而一般來說，心臟畸形越嚴重越復雜，產(chǎn)前診斷的可能性就越高。我們團隊前期的研究也暫未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前診斷對患者的生存率有明顯的優(yōu)勢［22］，這主要的原因是分析的人群相同亞型的例數(shù)較少，而且術前的嚴重程度不同。特別是對于TAPVC，是否存在術前梗阻以及手術的年齡，對于預后都有著決定性的影響［5］，因此，難以實現(xiàn)類似基線的患者的預后比較。在本研究中，術前確實存在產(chǎn)前診斷組梗阻率偏高、手術日齡偏低的情況。因此，我們采用了傾向性評分匹配的方法［23］，校正了患者術前梗阻以及手術日齡的因素，從而得出產(chǎn)前診斷相對于匹配產(chǎn)后診斷組，在相對嚴重的患者中，把病死率從43.48%降低到8.70%，大大降低了相同疾病程度的TAPVC 患者的住院病死率。研究中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前診斷組等待手術的時間仍長于產(chǎn)后診斷組，具體的原因尚待下一步研究分析，并提示需繼續(xù)優(yōu)化產(chǎn)前產(chǎn)后一體化的院內(nèi)流程。

本研究的局限：（1）TAPVC 患者產(chǎn)前診斷例數(shù)較少，容易發(fā)生偏倚；但由于現(xiàn)階段產(chǎn)前診斷技術和非心臟?？漆t(yī)院超聲診斷水平的局限，TAPVC 產(chǎn)前診斷的比例都偏低。為減少偏倚，本研究采用了傾向性評分很好地控制了TAPVC 患者術前梗阻以及手術日齡兩個主要的危險因素，可以較科學地比較兩組間的差異。進一步需要繼續(xù)擴大產(chǎn)前診斷的樣本量，驗證本研究的結(jié)果。（2）我國各地、各醫(yī)院的醫(yī)療水平不一致，TAPVC產(chǎn)前診斷技術水平參差不齊，許多產(chǎn)前未能診斷的TAPVC 患者在生后未能及時發(fā)現(xiàn)或及時治療，生后早期即死亡，這會造成本研究結(jié)果有偏差，低估了產(chǎn)前診斷對TAPVC 新生兒及術后預后的影響。因此，將來需在TAPVC 產(chǎn)前診斷技術普及化的情況下，進一步評估產(chǎn)前診斷TAPVC 對圍術期和手術預后的影響。

綜上所述，目前TAPVC 產(chǎn)前診斷率仍然很低。產(chǎn)前診斷可促進孕婦和胎兒進入先心病產(chǎn)前產(chǎn)后一體化治療，有利于選擇最佳治療方式，有效降低手術死亡率，而且特別適用于比較復雜和危重的病例。因此，建立規(guī)范化的TAPVC 篩查診斷體系、提高基層產(chǎn)前診斷技術人員的水平是提升產(chǎn)前篩查覆蓋率、診斷準確性和科學性的關鍵。產(chǎn)前診斷與產(chǎn)后治療的一體化診療模式應該成為提高我國TAPVC 患者圍產(chǎn)期生存率、改善TAPVC患者遠期生存率及存活質(zhì)量的重要手段。進一步研究需增加產(chǎn)前診斷的病例數(shù)，驗證本研究的結(jié)果。