劉晶 朱瑜 胡蝶 胡光蕾 何淑娟 焦立鑫 茍朋昊 曾維惠

[摘要]目的：評估小能量、低密度新型1 927 nm銩激光聯(lián)合妥塞敏治療黃褐斑的臨床療效及安全性。方法：選取30例黃褐斑患者（Fitzpatrick皮膚Ⅲ～Ⅳ型），隨機(jī)分為1 927 nm+妥塞敏組和妥塞敏組。1 927 nm+妥塞敏組采用新型1 927 nm銩激光聯(lián)合妥塞敏治療，1 927 nm銩激光治療重復(fù)次數(shù)1或2次，治療間隔4～8周，接受3～5次治療;妥塞敏口服250毫克/次，早晚各一次，口服3個月;妥塞敏組口服妥塞敏，用法同1 927 nm+妥塞敏組。由兩位研究者評估治療前、治療后1個月、3個月和6個月改良的黃褐斑面積及嚴(yán)重程度指數(shù)（mMASI）評分、醫(yī)生整體評價(jià)法（Physician global assessment， PGA）、患者自評以及不良反應(yīng)。結(jié)果：與治療前相比，兩組治療后1個月、3個月及6個月mMASI評分下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）;1 927 nm+妥塞敏組治療后1個月、3個月的mMASI評分下降大于妥塞敏組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，P=0.005）;同時，1 927 nm+妥塞敏組治療后1個月、3個月的PGA評分優(yōu)于妥塞敏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.932，P=0.035;χ2=7.897，P=0.016）;1 927 nm+妥塞敏組治療后無明顯紅斑、水腫、色素沉著以及疼痛等不良反應(yīng)。結(jié)論：新型1 927 nm銩激光聯(lián)合妥塞敏治療黃褐斑安全有效，值得臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]黃褐斑;1 927 nm銩激光;妥塞敏;非剝脫點(diǎn)陣激光;聯(lián)合治療

[中圖分類號]R758.41? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2022）03-0033-04

The Clinical Efficacy and Safety of a Novel 1 927 nm Thulium Laser Combined with Transamin in the Treatment of Melasma

LIU Jing1， ZHU Yu1， HU Die1， HU Guanglei1， HE Shujuan1， JIAO Lixin2， GOU Penghao3， ZENG Weihui1

（1.Department of Dermatology， the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University， Xi’an 710004， Shaanxi， China;2.Department of Dermatology， Hanzhong Huamei Aolai Medical Plastic Surgery Hospital， Hanzhong 723000， Shaanxi， China;3.Department of Dermatology，Xunyi County Hospital， Xianyang 711300， Shaanxi， China）

Abstract： Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of a novel 1 927 nm thulium laser combined with Transamin in the treatment of Melasma. Methods? A total of 30 subjects（Fitzpatrick Ⅲ skin - Ⅳ type） were randomly divided into 1 927 nm+Transamin group and Transamin group.The experimental group was treated with a novel 1 927 nm thulium laser combined with Transamin. The number of 1 927 thulium laser repeats was 1 or 2.Treatment interval was 3 to 5 sessions， and 4 to 8 weeks.Transamin was taken orally 250 mg/time， once in the morning and once in the evening， for 3 months.The control group was given Transamin orally， the same as the experimental group.Modified melasma area and severity index （mMASI） score， Physician Global Assessment（PGA）， patient self-assessment， and adverse events were assessed by two investigators before treatment，1， 3，and 6 months after treatment. Results Compared with previous treatment， the mMASI scores in both groups improved to varying degrees 1， 3 and 6 months after treatment， with statistical significance（P=0.000）.In the experimental group， mMASI scores descends greater than the control group to varying degrees 1 and 6 months after treatment ，with statistical significance （P=0.001，P=0.001）.Meawhile， the PGA scores in 1 and 3 months after treatment were better than the control group， with statistical significance（χ2=5.932，P=0.035，χ2=7.897，P=0.016）.There were no adverse reactions of erythema， edema， chromatism and pain in the treatment group. Conclusion The new 1 927 nm thulium laser combined with Transamin is safe and effective in the treatment of melasma，which is worthy of clinical application.

Key words： melasma;1 927 nm thulium fiber laser; transamin; non-ablative fractional laser; combination therapy

黃褐斑是一種慢性皮膚疾病，常見于女性，嚴(yán)重影響患者的心理健康及生活質(zhì)量。黃褐斑發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前臨床上有多種治療方法，但復(fù)發(fā)率較高，口服妥塞敏是目前公認(rèn)的療效較好的治療方式[1-2]。近年來，非剝脫性點(diǎn)陣激光已被加入到黃褐斑的治療模式中，這種技術(shù)在真皮和表皮上形成數(shù)個顯微治療區(qū)（MTZ），可控制皮膚損傷，從而導(dǎo)致新皮膚新生，已被證明是有效和安全的[3-4]。1 927 nm銩激光區(qū)別于目前常見的幾類非剝脫點(diǎn)陣激光，有著特殊的水吸收能力，處于剝脫和非剝脫點(diǎn)陣的臨界[5]。本研究以筆者醫(yī)院近期收治的黃褐斑患者為研究對象，探討新型1 927 nm銩激光聯(lián)合妥塞敏治療黃褐斑的臨床療效及安全性。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選擇西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚病科2019年6月-2020年8月診治的30例黃褐斑患者作為研究對象，隨機(jī)分為1 927 nm+妥塞敏組和妥塞敏組。并根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，在獲得知情同意后納入研究。30例患者均為女性，F(xiàn)itzpatrick皮膚Ⅲ～Ⅳ型，年齡25～46歲。1 927 nm+妥塞敏組15例患者，平均年齡（35.80±6.38）歲，病程2～14年，平均為（5.93±2.60）年;妥塞敏組15例患者，年齡23～45歲，平均年齡（31.67±7.18）歲，病程2～13年，平均（5.20±2.57）年。所有患者均符合黃褐斑診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①近1個月內(nèi)對黃褐斑進(jìn)行過其他治療者;②肝、腎及心肺功能不全者;③孕婦及哺乳期女性;④利多卡因乳膏過敏者;⑤長期服用避孕藥、伴系統(tǒng)性疾病或精神病者;⑥急性傳染病者、治療區(qū)域存在感染灶或者開放性創(chuàng)面者;⑦皮膚癌患者。

1.3 方法：妥塞敏組口服妥塞敏（氨甲環(huán)酸片，500 mg），一天兩次，早晚各250 mg，連續(xù)3個月;1 927 nm+妥塞敏組妥塞敏口服方法同妥塞敏組，以摻銩光纖激光治療機(jī)（韓國，WONTECH，型號：Lavieen）治療，并適配1 927 nm銩激光能源發(fā)射器具。治療前使用溫和清潔劑潔面，利多卡因乳膏外敷麻醉。1 927 nm銩激光治療參數(shù)：掃描時間200～800 us，功率10 W，掃描間距0.8～0.9 mm，重復(fù)次數(shù)1或2次;治療間隔4～8周，接受3次治療;以皮膚微微發(fā)紅、輕度腫脹，4～6 h消腫為宜;術(shù)后即刻冷敷貼20～30 min，治療后嚴(yán)格防曬、保濕。治療前及治療后1、3、6個月均使用相機(jī)設(shè)置拍攝左臉、右臉和中間臉的標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)碼照片。由兩名研究者采用雙盲的原則對每位患者的客觀照片分別進(jìn)行評分。長期評估采用電話或微信隨訪，照片由患者自己提供或在醫(yī)院拍攝。所有不良反應(yīng)均通過直接詢問患者進(jìn)行評估。

1.4 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：采用改良黃褐斑嚴(yán)重程度評分 （modified Melasma area and severity index，mMASI）、醫(yī)生整體評價(jià)法（Physician global assessment， PGA）和不良反應(yīng)評價(jià)治療前和末次治療后1月、3月及6月的效果。

1.4.1 mMASI評分：按照黃褐斑的面積和顏色深度進(jìn)行定量。皮損面積評估：前額（F）30%、左面頰（ML）30%、右面頰（MR）30%、下頜（C）10% 四個區(qū)域進(jìn)行評估。依皮損在這四個區(qū)域的比例，分別記分，1分為<10%，2分為10%～29%，3分為30%～49%，4分為50%～69%，5分為70%～89%，6分為90%～100%。顏色深度（D）評分：記為0～4分，0為無，1分為輕微，2分為中度，3分為明顯，4分為最大限度。

mMASI=0.3AF×DF+0.3ALM×DLM+0.3ARM×DRM+0.1AC×DC，總分范圍0～24分，分?jǐn)?shù)越高，說明黃褐斑程度越重。改善情況分級標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為MASI下降率≥90%，顯著為MASI下降率50%～89%，好轉(zhuǎn)為MASI下降率10%～49%，無效為MASI下降率≤10%。

1.4.2 PGA評分：根據(jù)皮損治療后殘留情況，記為0～6分。0分為完全清除（100%）或僅殘留極少的色素沉著，1分為皮損基本被清除（≥90%），2分為皮損明顯改善（75%～90%），3分為中度改善（50%～74%），4分為輕度改善（25%～49%），5分為無改善（<25%），6分為較治療前加重。

1.4.3 患者自評：治療完成后1、3、6個月請患者評估改善率，進(jìn)行主觀評分。1分為改善率>75%;2分為改善率50%～70%;3分為改善率25%～50%;4分為改善率<25%。1分、2分為顯效，3分為有效，4分為好轉(zhuǎn)。

1.4.4 不良反應(yīng)：由患者和醫(yī)生共同觀察術(shù)后不良反應(yīng)，如紅斑、水腫、色素沉著以及疼痛等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)、重復(fù)測量資料的方差分析，計(jì)數(shù)資料采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 mMASI評價(jià)情況：1 927 nm+妥塞敏組，治療前所有患者的平均mMASI得分為14.78，治療后1個月、3個月和6個月的mMASI評分下降分別為33.00%、57.00%和57.00%，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;妥塞敏組，治療前所有患者的平均mMASI得分為14.75，治療后1個月、3個月和6個月的mMASI評分下降分別為14.00%、46.00%和51.00%，與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），見表1。

治療后3個月和6個月，兩組mMASI評分下降程度均明顯大于治療后1個月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療后3個月和6個月mMASI評分未見明顯差異，與治療前相比，兩組治療后1個月、3個月、6個月黃褐斑均得到明顯改善。治療前，兩組評分比較未見明顯差異，治療后1個月和3個月，1 927 nm+妥塞敏組mMASI評分下降明顯大于妥塞敏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），治療后6個月兩組比較未見明顯差異，見表1。典型病例見圖1。

2.2 PGA評分：非參與研究醫(yī)生PGA評分顯示，完成末次治療后1個月，與妥塞敏組相比，1 927 nm+妥塞敏組的療效明顯增加，PGA評分分布顯示7例（46.67%）為中度改善，8例（53.33%）為輕度改善，而妥塞敏組1例（6.67%）為中度改善，14例（93.33%）為輕度改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.932，P=0.035）;治療后3個月，1 927 nm+妥塞敏組PGA評分分布比例顯示7例（46.67%）為明顯改善，7例（46.67%）為中度改善，1例（6.67%）為輕度改善，而妥塞敏組顯示1例（6.67%）為明顯改善，8例（46.67%）為中度改善，6例（6.67%）為輕度改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.897，P=0.016）;治療后個6月，1 927 nm+妥塞敏組PGA評分分布比例顯示6例（40.00%）為明顯改善，8例（53.33%）為中度改善，1例（6.67%）為輕度改善，妥塞敏組顯示2例（13.33%）為明顯改善，12例（80.00%）為中度改善，1例（6.67%）為輕度改善，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.911，P=0.306），見圖2。

2.3 患者自評：患者自評結(jié)果顯示，1 927 nm+妥塞敏組與妥塞敏組患者治療后1、3和6個月均有改善，1 927 nm+妥塞敏組治療后1個月、3個月和6個月患者自評未見明顯差異，妥塞敏組術(shù)后6個月與術(shù)后1個月差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=11.942，P=0.002），術(shù)后1個月和3個月差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.219，P=0.680），術(shù)后3個月和6個月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.160，P=1.000）。1 927 nm+妥塞敏組治療后1個月和3個月改善程度明顯大于妥塞敏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.4 不良反應(yīng)情況：1 927 nm妥塞敏組，激光治療術(shù)中及術(shù)后疼痛較輕，可耐受;術(shù)后即刻均出現(xiàn)中度紅斑及輕度水腫，術(shù)后1～2 d恢復(fù)，3次治療未見明顯差異;隨訪期間，未見瘢痕、糜爛或炎癥后色素沉著;有1例患者考慮麻藥過敏，術(shù)后有輕度過敏癥狀。兩組口服妥塞敏過程中均有1例生理期月經(jīng)量減少，后調(diào)整為生理期停藥后癥狀消失，其余未見明顯不良反應(yīng)。

3? 討論

該研究表明，通過小能量、低密度1 927 nm銩激光聯(lián)合妥塞敏可明顯改善黃褐斑癥狀，且治療效果明顯優(yōu)于單用妥塞敏治療。妥塞敏是氨甲環(huán)酸的一種，是一種抗纖溶劑，可減少黑素細(xì)胞-角質(zhì)形成細(xì)胞相互作用和血管生成，對難治的黃褐斑患者有效，是治療黃褐斑的一線用藥[6]。本研究中，口服妥塞敏后，黃褐斑癥狀改善，術(shù)后6個月未見明顯復(fù)發(fā)，與既往研究一致。但本研究還發(fā)現(xiàn)口服妥塞敏后早期1個月黃褐斑癥狀改善不明顯。既往也有研究報(bào)道，口服妥塞敏早期黃褐斑癥狀改善較慢[1]。因此，需要探索新的治療方式以加快妥塞敏治療黃褐斑的早期療效。

有研究表明，妥塞敏聯(lián)合各類激光治療黃褐斑療效更佳[1]。1 927 nm銩激光是一種新型的點(diǎn)陣激光，目前已有研究報(bào)道1 927 nm銩激光用于黃褐斑的臨床治療。Niwa[7]等在一項(xiàng)1 927 nm銩激光治療黃褐斑的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，黃褐斑患者M(jìn)ASI評分從治療前的13.2下降到6.1。Kurmus[5]等報(bào)道黃褐斑患者間隔1個月，接受2次1 927 nm銩激光治療，治療后MASI評分也明顯下降。這些研究均證實(shí)，1 927 nm點(diǎn)陣銩激光對黃褐斑的治療有效。且有研究發(fā)現(xiàn)[6，8-9]，1 927 nm銩激光治療后1～3個月療效最佳。因此，筆者推測妥塞敏聯(lián)合1 927 nm銩激光可促進(jìn)黃褐斑治療后早期癥狀改善。

本研究將1 927 nm銩激光與口服妥塞敏聯(lián)合治療黃褐斑。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后1個月和3個月黃褐斑癥狀改善明顯優(yōu)于單用妥塞敏治療組，這提示1 927 nm銩激光在黃褐斑的治療早期發(fā)揮了作用。同時，妥塞敏組治療后6個月患者自評結(jié)果較高，而聯(lián)合治療組術(shù)后1、3、6個月患者自評結(jié)果均較高，說明在治療早期，聯(lián)合治療組患者即有明顯改善。研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證了我們的假設(shè)，即1 927 nm銩激光和妥塞敏聯(lián)合治療黃褐斑有互補(bǔ)優(yōu)勢。筆者推測，這與1 927 nm銩激光的特征、作用原理以及治療參數(shù)密切相關(guān)。1 927 nm銩激光有著特殊的水吸收能力，處于剝脫和非剝脫點(diǎn)陣的臨界，當(dāng)能量到達(dá)富含水分的真表皮交界處時，1 927 nm較高的水吸收系數(shù)能夠使得該處水分迅速氣化爆破從而產(chǎn)生立體的空腔結(jié)構(gòu)，也能夠保證表皮形成微孔且不被氣化剝脫掉，其相較于其他波長的非剝脫點(diǎn)陣激光具有更強(qiáng)的靶向表皮的能力。因此，1 927 nm銩激光更適合于淺表皮膚病變[5]。還有研究者對使用1 927 nm銩激光治療的黃褐斑患者進(jìn)行了組織學(xué)分析，結(jié)果顯示治療后基底層黑色素含量降低，真皮層膠原蛋白含量增加[10]。同時，銩激光的治療效果與能量選擇亦相關(guān)，Kwon[11]等對豬的一項(xiàng)1 927 nm銩激光的研究顯示，較長的脈沖持續(xù)時間和較高的能量會導(dǎo)致皮膚的破壞程度較大，不利于皮膚修復(fù)，而較低的能量水平更適合治療表皮病變。本研究選擇小能量、低密度1 927 nm銩激光治療參數(shù)，符合既往研究基礎(chǔ)，既能促進(jìn)色素代謝，又能保證皮膚組織完整。

本研究亦有不足之處，未設(shè)置單獨(dú)的1 927 nm銩激光治療組，因此，1 927 nm銩激光在黃褐斑中的治療效果以及復(fù)發(fā)率等還需進(jìn)一步研究。同時，樣本量小、隨訪時間不夠長等也同樣影響研究質(zhì)量。因此，本研究后期將設(shè)置單獨(dú)的1 927 nm銩激光治療組，擴(kuò)大樣本量，并延長隨訪時間，進(jìn)一步驗(yàn)證1 927 nm銩激光在黃褐斑治療中的臨床療效，為臨床治療提供更多的科學(xué)依據(jù)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Mckesey J，Tovar-Garza A，Pandya A G.Melasma treatment： An evidence-based review[J].Am J Clin Dermatol，2020，21（2）：173-225.

[2]羅瑤佳，李遠(yuǎn)宏.黃褐斑治療2020年最新進(jìn)展[J].中國激光醫(yī)學(xué)雜志，2020，29（5）：274-280.

[3]Rahman Z，Alam M，Dover J S.Fractional Laser treatment for pigmentation and texture improvement[J].Skin Therapy Lett，2006，11（9）：7-11.

[4]楊蓉婭，陳瑾.黃褐斑光電治療與修復(fù)專家共識[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志，2020，13（2）：65-69.

[5]Kurmus G，Tatliparmak A，Aksoy B，et al.Efficacy and safety of 1927 nm fractional Thulium fiber laser for the treatment of melasma： a retrospective study of 100 patients[J]. J Cosmet Laser Ther，2019，21（7-8）：408-411.

[6]蘇欣，朱曉芳.黃褐斑的治療新進(jìn)展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2020，29（2）：?167-170.

[7]Niwa M A，Eimpunth S，F(xiàn)abi S G，et al.Treatment of melasma with the 1 927 nm fractional thulium fiber laser： a retrospective analysis of 20 cases with long-term follow-up[J].Lasers Surg Med，2013，45（2）：95-101.

[8]Polder K D， Bruce S.Treatment of melasma using a novel 1 927 nm fractional thulium fiber laser： a pilot study[J].Dermatol Surg，2012，38（2）：199-206.

[9]Wang J V，Christman M P，F(xiàn)eng H，et al.Laser-assisted delivery of tranexamic acid for melasma： Pilot study using a novel 1 927 nm fractional thulium fiber laser[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（1）：105-109.

[10]Lee S M，Kim M S，Kim Y J，et al.Adverse events of non-ablative fractional laser photothermolysis：a retrospective study of 856 treatments in 362 patients[J].J Dermatolog Treat，2014，25（4）：304-307.

[11]Kwon I H，Bae Y，Yeo U C，et al.Histologic analyses on the response of the skin to 1 927nm fractional thulium fiber laser treatment[J].J Cosmet Laser Ther，2018，20（1）：12-16.

[收稿日期]2021-03-03

本文引用格式：劉晶，朱瑜，胡蝶，等.新型1 927 nm銩激光聯(lián)合妥塞敏治療黃褐斑療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（3）：33-36.