廖宏偉

(鄭州市骨科醫(yī)院/河南大學(xué)附屬鄭州市骨科醫(yī)院創(chuàng)傷外科，河南鄭州 45000)

多數(shù)急性腰痛(actue low back pain,ALBP)的疼痛在4～6周內(nèi)消退，患者恢復(fù)正常腰部功能和活動能力。約有20%的ALBP患者12周后疼痛持續(xù)存在，并進展為慢性腰痛(chronic low back pain，CLBP)[1]。ALBP向CLBP轉(zhuǎn)變導(dǎo)致患者長期受到疼痛和腰部功能障礙困擾，增加了患者阿片類藥物應(yīng)用和手術(shù)風(fēng)險，早期識別和干預(yù)影響ALBP向CLBP轉(zhuǎn)變的因素，對CLBP的針對性防治具有重要意義[2]。CLBP的遺傳率為30%～60%，家族發(fā)病率高，提示CLBP可能是一種受基因因素和環(huán)境因素影響的疾病[3]。有文獻證實，兒茶酚氧甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase,COMT)和腦源性神經(jīng)因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)基因編碼介導(dǎo)疼痛物質(zhì)，在神經(jīng)系統(tǒng)致敏疼痛敏感性增強中發(fā)揮了重要作用[4-5]。COMT單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNP)和單倍型可改變COMT酶的結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)下游降解的神經(jīng)遞質(zhì)水平[6]。傷害性刺激可增加脊髓背角和腦干中的BDNF水平，導(dǎo)致疼痛信號和疼痛敏感性增強[7]。本研究旨在觀察COMT和BDNF基因多態(tài)性及其與ALBP患者疼痛水平與CLBP發(fā)生風(fēng)險的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，選擇2017年6月～2019年12月在本院就診的ALBP患者作為研究對象，納入標(biāo)準：①本次發(fā)病前1個月內(nèi)無疼痛，突然發(fā)病，疼痛局限于第12肋下緣至臀紋之間；②發(fā)病時間≤2周；③年齡18～65歲，性別不限；④入組前4周內(nèi)未應(yīng)用過阿片類、非甾體類抗炎藥等影響疼痛感覺的藥物；⑤患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準：①合并腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥、腰椎滑脫、骨質(zhì)疏松癥、腰椎腫瘤、腰椎結(jié)核、纖維肌痛、神經(jīng)病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛等疾病者；②有脊柱手術(shù)史者；③合并神經(jīng)功能缺陷者或影響感覺運動功能的共病者；④孕期或分娩后3個月內(nèi)者；⑤正在服用阿片類藥物或抗驚厥藥物者；⑥合并雙相情感障礙、精神分裂癥等疾病者。共納入患者186例，其中男74例，女112例；年齡26～63歲，平均年齡(41.37±12.59)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 一般數(shù)據(jù)收集

患者入組日完成一般數(shù)據(jù)采集，由同一醫(yī)師完成采集，內(nèi)容包括年齡、性別、經(jīng)濟狀況、受教育程度、生活方式(吸煙、飲酒、運動鍛煉情況等)、伴隨疾病等。

1.2.2 疼痛和情緒狀態(tài)評估

患者疼痛采用VAS評分評估；情緒狀態(tài)采用抑郁自評量表(self-rating depression scale,SDS)和焦慮自評量表(self-rating anxiety scale,SAS)評估，SDS和SAS均包括20個條目，滿分100分，≥50分即表明存在抑郁或焦慮狀態(tài)。

1.2.3 COMT和BDNF基因型檢測

基因組DNA用標(biāo)準方法從血液沉淀物中提取，采用預(yù)先設(shè)計的TaqMan引物和通用基因分型試劑盒對COMT單核苷酸多態(tài)性(rs4680)和DNF單核苷酸多態(tài)性(rs6265)進行基因分型，根據(jù)1000個基因組的數(shù)據(jù)，所有SNP全局次要等位基因頻率均≥0.20，基因分型采用ABI StepOne Plus PCR儀和ABI等位基因識別軟件完成。引物序列：COMT：正向5’-ACCCAGCGGATGGTGGATTT-3’，反向5’-TTTTCCAGGTCTGACAACGG-3’；BDNF：正向5’-TTTCTCCCTACAGTTCCACCAG-3’，反向5’-CTCCAAAGGCACTTGACTACTG-3’。

1.3 治療方法

參照有關(guān)指南[8]擬定治療方案，VAS評分≤3分者，充分告知患者疾病情況并安撫，建議患者盡可能保持活動狀態(tài)，推薦進行有氧運動包括步行、慢跑等；上述措施基礎(chǔ)上，VAS≥4分者給予布洛芬緩釋膠囊治療。患者病程持續(xù)12周以上者定義為CLBP。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 Hardy-Weinberg平衡定律的吻合度檢驗

2.2 CLBP發(fā)生率及是否進展為CLBP患者的COMT和BDNF基因型比較

186例患者隨訪時間12～34周、中位時間18周，符合CLBP標(biāo)準43例，占23.12%。結(jié)果顯示，CLBP和非CLBP患者的COMT rs4680和BDNF rs6265等位基因純合子、雜合子和突變型的分布差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3 CLBP和非CLBP患者的臨床特征比較

CLBP和非CLBP患者的年齡、性別、吸煙、文化程度、糖尿病、運動鍛煉、VAS評分、抑郁、焦慮等臨床因素差異存在統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 是否進展為CLBP患者的COMT和BDNF基因型比較[例(%)]

表2 CLBP和非CLBP患者臨床特征比較

2.4 影響CLBP轉(zhuǎn)變的多因素分析

對單因素分析有意義的自變量賦值后，引入二分類多因素Logistic分析，結(jié)果顯示：COMT rs4680 Val/Val基因型是CLBP轉(zhuǎn)變的風(fēng)險因素(P<0.05)，其他影響CLBP轉(zhuǎn)變的因素包括女性、VAS≥7分、焦慮和運動鍛煉(P均<0.05)。見表3。

表3 影響CLBP轉(zhuǎn)變的多因素分析

3 討論

CLBP是導(dǎo)致患者殘疾、工作能力喪失、睡眠障礙的重要因素，嚴重影響患者生活質(zhì)量和精神心理健康，關(guān)于CLBP治療及預(yù)后的研究一直是臨床關(guān)注的熱點，但對ALBP轉(zhuǎn)變?yōu)镃LBP的風(fēng)險因素研究較少見報道。本研究旨在探討CLBP患者2個疼痛相關(guān)候選基因(COMT和BDNF)的基因型在ALBP向CLBP轉(zhuǎn)換之間的作用。

對ALBP患者的研究顯示，與未進展為CLBP的患者相比較，進展為CLBP的患者在疼痛區(qū)域和疼痛發(fā)作時均表現(xiàn)為疼痛敏感性增加，患者對冷刺激和機械刺激表現(xiàn)出痛覺過敏[9]。廣泛的機械和冷刺激痛覺敏感度升高，增加了患者中樞敏感性，增加了神經(jīng)病理性疼痛和CLBP的風(fēng)險[10]。神經(jīng)病理性疼痛已被證明與COMT基因型相關(guān)，COMT基因型表達與下背部和前臂的冷刺激疼痛敏感性增加及疼痛負荷增加呈顯著相關(guān)性，而COMT基因表達量與痛覺敏感性和疼痛負荷的相關(guān)性較弱[11]。目前，COMT基因型對LBP影響的文獻多數(shù)集中于CLBP的研究，觀察指標(biāo)多為腰椎間盤突出切除術(shù)或其他干預(yù)措施對患者預(yù)后的影響。Rut等[12]觀察腰椎間盤突出切除術(shù)后COMT多態(tài)性(rs4680:A>G-Val158Met，rs6269：A>G，rs4633：C>T，rs4818：C>G)與疼痛敏感性的相關(guān)性，結(jié)果顯示，少數(shù)等位基因攜帶者的術(shù)前和術(shù)后1年疼痛評分均處于較低水平，調(diào)整其他因素水平后，rs4680雜合子相對于純合子患者具有更高的疼痛改善程度。

研究顯示，rs4680上G-A，密碼子108/158位纈氨酸(Val)變?yōu)榈鞍彼?Met)，Val/Val野生基因型純合子酶活性最高，Val/Met野生型雜合子的酶活性為中等活性，Met/Met突變型純合子的酶活性最低[13]。rs4680基因型改變與酶活性降低相關(guān)，臨床研究顯示，運動誘發(fā)肩痛患者中的COMT酶活性偏低與基因性慢性疼痛風(fēng)險增加相關(guān)[14]?；A(chǔ)研究顯示，模擬rs4860等位基因抑制COMT酶活性，可逆轉(zhuǎn)脊髓神經(jīng)結(jié)扎大鼠模型的神經(jīng)病理性疼痛[15]。本研究結(jié)果顯示，COMT rs4680純合子是ALBP患者進展為CLBP的風(fēng)險因素，結(jié)果提示COMT基因型可能參與了ALBP患者持續(xù)發(fā)展和進展為CLBP的過程，觀察ALBP中的COMT基因型對判定CLBP的發(fā)生具有提示意義。

研究顯示，常見BDNF SNP rs6265(Val66Met)的小等位基因存在與BDNF活性依賴性突觸釋放減少相關(guān)，攜帶小等位基因與女性痛經(jīng)風(fēng)險和痛經(jīng)嚴重程度相關(guān)，增加了患者疼痛敏感性和止痛藥物的用量[16]。對慢性疼痛患者的研究顯示，BDNF等位基因攜帶者表現(xiàn)為對疼痛刺激的敏感性增加，提示BDNF多態(tài)性可能影響中樞對外周疼痛的整合過程[17]。在傷害性動物模型中，BDNF受體TrkB亞型TrkB.T1上調(diào)與慢性疼痛持續(xù)相關(guān)，但該研究并未平衡混雜因素[18]。本研究結(jié)果顯示，外周血循環(huán)中BDNF基因型與CLBP的發(fā)生未顯示出獨立相關(guān)性，結(jié)合既往研究和本研究結(jié)果提示，ALBP患者的BNDF多態(tài)性可能不參與CLBP的進展過程。

綜上所述，遺傳因素可能在CLBP的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用，COMT基因型參與CLBP的發(fā)生，而BDNF基因型可能與CLBP的發(fā)生不存在相關(guān)性，對ALBP干預(yù)時應(yīng)考慮到CLBP易感性的遺傳因素影響。本研究的不足之處在于：納入對象僅為單中心住院患者，研究結(jié)論的普遍性尚需要流行病抽樣調(diào)查進一步證實。