鄒妮倩 許青青 趙新月 司徒紅林

(1 廣州中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，廣東省廣州市 510405，電子郵箱：20192110690@stu.gzucm.edu.cn；2 廣東省中醫(yī)院乳腺科，廣州市 510120)

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的惡性腫瘤，其發(fā)病率已躍居惡性腫瘤之首，成為全球第一大癌。其中激素受體陽性乳腺癌患者占70%，因此內分泌治療是乳腺癌重要的治療方式之一，其可降低激素受體陽性乳腺癌的復發(fā)風險[1]。他莫昔芬作為雌激素受體陽性乳腺癌患者術后輔助治療最常用的內分泌治療藥物，對乳腺組織具有抗雌激素作用，而對骨骼、子宮等具有類雌激素作用[2-3]。子宮內膜在雌激素作用下會發(fā)生子宮內膜增生、子宮內膜息肉、子宮內膜萎縮及子宮內膜癌等病理改變。曼月樂，即左炔諾孕酮宮內緩釋節(jié)育系統(tǒng)(levonorgestrel-releasing intrauterine system，LNG-IUS)，其釋放的左炔諾孕酮在內膜局部的濃度比外周血循環(huán)中高1 000倍[4]；高濃度的左炔諾孕酮通過抑制雌激素受體、孕激素受體的合成，使得內膜對血循環(huán)的雌激素敏感性下降，從而發(fā)揮拮抗內膜增生的作用[5]。激素是影響乳腺癌發(fā)病的重要因素，曼月樂作為外源性的孕激素，其對接受他莫昔芬治療的乳腺癌患者的保護作用和安全性仍不確定。本研究旨在評估宮內曼月樂對乳腺癌術后口服他莫昔芬的患者子宮內膜的影響及安全性，為該病的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年6月25日。中文檢索詞包括乳腺癌、他莫昔芬、三苯氧胺、曼月樂、左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)、左炔諾孕酮宮內節(jié)育器及隨機對照試驗等；英文檢索詞為breast neoplasms、tamoxifen、levonorgestrel及其各自的自由詞，以及randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized等。

1.2 文獻納入標準與標準

1.2.1 納入標準：(1)研究類型為臨床隨機對照試驗；(2)研究對象為經(jīng)病理證實為乳腺癌且需口服他莫昔芬輔助治療的女性患者，年齡、種族、語言不限；(3)試驗組的干預措施為口服他莫昔芬治療聯(lián)合宮內放置曼月樂，對照組為單純口服他莫昔芬治療；(4)結局指標為子宮內膜增生率、子宮內膜息肉發(fā)生率、子宮肌瘤發(fā)生率、異常陰道出血率、乳腺癌復發(fā)率及乳腺癌相關病死率。

1.2.2 排除標準：(1)回顧性研究；(2)會議及科技成果類文獻、病例報告、綜述和Meta分析等論述類文獻；(3)動物試驗、基礎試驗；(4)無法找到全文的文獻；(5)重復發(fā)表的文獻，重復文獻僅保留信息最全的一篇。

1.3 文獻篩選、資料提取與質量評價 由2名研究員瀏覽文獻的題目、摘要及全文，按照納入標準和排除標準獨立篩選文獻、提取數(shù)據(jù)并進行核對。意見分歧時雙方進行討論，若仍無法達成一致時則由第3名研究者決定。提取的數(shù)據(jù)包括文獻發(fā)表年份、作者、隨訪時間、干預措施、樣本量、結局指標。納入文獻采用Cochrane Handbook中提供的ROB評價標準，從隨機序列產(chǎn)生、隨機方案分配隱藏、對受試者及干預者施盲、對結局評價者施盲、結局數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結果、其他偏倚7個方面進行文獻偏倚評價。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用RevMan 5.4.1軟件對提取數(shù)據(jù)進行Meta分析。二分類變量以比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應指標。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗，若P>0.1且I2<50%，則認為各研究間的同質性較好，采用固定效應模型進行分析；反之則表明各研究間存在異質性，重新核查確認數(shù)據(jù)無誤后，進行亞組分析和敏感性分析明確異質性來源，如仍然無法明確異質性來源時，改用隨機效應模型進行合并分析。Meta分析以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果及基本特征 初步檢索共檢出文獻1 324篇，其中重復文獻480篇。閱讀文獻標題及摘要后剔除804篇，閱讀全文后剔除28篇，最終納入文獻12篇[6-17]。具體篩選流程見圖1，文獻的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程及結果

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入文獻的質量評價結果 12篇文獻中，3篇文獻[12-13,17]采用隨機數(shù)字表法、1篇文獻[15]采用計算機隨機生成序列、5篇文獻[6-9,11]采用密封信封法進行分組，隨機分配方法評估均為低風險；另外3篇文獻[10,14,16]僅提及隨機分組未提及具體隨機方法，故評估為不確定風險。7篇文獻[10,12-17]均未提及分配隱藏，評估為不確定風險；5篇文獻[6-9,11]采用密封信封法，故評估為低風險。各項研究的干預措施差異明顯，難以對研究者及受試者實施盲法，但結局受盲法的影響較小，故均評估為低風險。5篇文獻[6-7,9,11-12]的結局指標實施盲法，評估為低風險；7篇文獻[8,10,13-17]未提及結局指標實施盲法，評估為不確定風險。5篇文獻[10,12-13,16-17]無失訪及退出情況，評估為低風險，其余7篇文獻均報告了失訪及退出人數(shù)，但未詳細報告失訪及退出原因，評估為不確定風險。所有文獻均報告了相關結局指標，故均評估為低風險。質量評價表見圖2、圖3。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 子宮內膜增生率：共有9篇文獻[6-9,11,14-17]分析了子宮內膜增生率，共包含854例患者，其中試驗組418例、對照組436例。異質性檢驗結果顯示各研究間同質性較好(P=0.99，I2=0%)，故使用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組子宮內膜增生發(fā)生率低于對照組[OR=0.23(95%CI：0.11，0.49)，P<0.001]。見圖4。

圖2 文獻偏倚風險條形圖(綠色為低風險，黃色為不確定風險)

圖3 偏倚風險匯總圖

圖4 試驗組與對照組子宮內膜增生率的Meta分析森林圖

2.3.2 子宮內膜息肉發(fā)生率:共有10項研究[6-12,15-17]分析了子宮內膜息肉發(fā)生率，根據(jù)隨訪時間的長短，可分為隨訪12個月、24～60個月兩個亞組進行分析。其中，隨訪12個月組納入6項研究[6,8,10,12,15-16]共450例患者，試驗組及對照組均為225例；隨訪24～60個月組納入4項研究[7,9,11,17]共441例患者，其中試驗組217例、對照組224例。異質性檢驗結果顯示，隨訪12個月組、隨訪24～60個月組各研究的同質性均較好(P=0.80，I2=0%；P=0.73，I2=0%)，故均采用固定效應模型進行分析。結果顯示，隨訪12個月時[OR=0.15(95%CI：0.07，0.35)，P<0.001]、隨訪24～60個月時[OR=0.15(95%CI：0.07，0.32)，P<0.001]，試驗組子宮內膜增生率均低于對照組。見圖5。

圖5 試驗組與對照組子宮內膜息肉發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.3 異常陰道出血發(fā)生率：共有8項研究[6-7,9-12,16-17]分析了異常陰道出血發(fā)生率，根據(jù)不同研究隨訪時間的長短，可分為隨訪6個月、12個月及24個月3個亞組。隨訪6個月組納入6項研究，共480例患者，其中試驗組242例、對照組238例；隨訪12個月組納入8項研究，共719例患者，其中試驗組359例、對照組360例；隨訪24個月組納入2項研究，共181例患者，其中試驗組89例、對照組92例。隨訪6個月、12個月及24個月3個亞組的異質性檢驗結果均提示各研究間的同質性較好(P=0.73，I2=0%；P=0.18，I2=34%；P=0.89，I2=0%)，故均采用固定效應模型進行分析。結果顯示，隨訪6個月[OR=14.56(95%CI：6.47，32.77)，P<0.001]、隨訪12個月[OR=4.32(95%CI：2.48，7.54)，P<0.001]，試驗組的異常陰道出血發(fā)生率均高于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義；隨訪24個月，試驗組的異常陰道出血發(fā)生率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義[OR=3.84(95%CI：0.90，16.26)，P=0.07]。見圖6。

圖6 試驗組與對照組異常陰道出血發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.4 子宮肌瘤發(fā)生率：共有6項研究[6,9-13]分析了子宮肌瘤發(fā)生率，共納入570例患者，其中試驗組277例、對照組293例。異質性檢驗結果顯示各研究間的同質性較好(P=1.00，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示，試驗組與對照組子宮肌瘤發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學意義[OR=0.49(95%CI：0.17，1.47)，P=0.20]。見圖7。

圖7 試驗組與對照組子宮肌瘤發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.5 乳腺癌復發(fā)率：共有7項研究[8,11-12,14-17]分析了乳腺癌復發(fā)率，共納入508例患者，其中試驗組252例、對照組256例。異質性檢驗結果顯示各研究間的同質性較好(P=0.73，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示試驗組與對照組的乳腺癌復發(fā)率差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.75(95%CI：0.64，4.80)，P=0.28]。見圖8。

圖8 試驗組與對照組乳腺癌復發(fā)率的Meta分析森林圖

2.3.6 乳腺癌相關病死率：共有3項研究[8-9,11]分析了乳腺癌相關死亡率，共納入338例患者，其中試驗組164例、對照組174例。異質性檢驗結果顯示各研究間的同質性較好(P=0.76，I2=0%)，故采用固定效應模型進行分析。結果顯示試驗組與對照組的乳腺癌相關病死率差異無統(tǒng)計學意義[OR=1.06(95%CI：0.39，2.83)，P=0.91]。見圖9。

圖9 試驗組與對照組乳腺癌相關死亡率的Meta分析森林圖

3 討 論

乳腺癌是女性最常見的癌癥，術后5年輔助內分泌治療可降低腫瘤復發(fā)、遠處轉移、對側乳腺癌發(fā)生率及激素受體陽性乳腺癌的相關病死率[18]。選擇性雌激素受體調節(jié)劑是乳腺癌患者，尤其是絕經(jīng)前乳腺癌患者內分泌治療的主要藥物之一[19]。他莫昔芬是乳腺癌治療中最常用的選擇性雌激素受體調節(jié)劑類藥物。他莫昔芬治療5年可使雌激素受體陽性的乳腺癌年病死率降低31%，對側乳腺癌發(fā)生風險降低約50%[20-21]。他莫昔芬在乳腺組織中的抗雌激素特性和在其他組織(骨、子宮等)中的類雌激素特性，使得服用他莫昔芬的乳腺癌女性獲益的同時，也導致了一定的潛在風險。他莫昔芬對骨骼具有類雌激素作用，研究表明絕經(jīng)后女性長期服用他莫昔芬可增加軀干骨的骨密度，同時也有利于維持外周骨骨密度處于穩(wěn)定狀態(tài)[22]，而絕經(jīng)前使用他莫昔芬則會對抗內源性雌激素的潛在活性從而降低骨密度[23]。還有研究結果顯示，他莫昔芬輔助治療增加會血栓事件的發(fā)生，且與使用他莫昔芬治療5年相比，延長他莫昔芬治療時間會使肺栓塞的發(fā)生概率增加[24-25]。他莫昔芬的類雌激素作用可使子宮內膜增厚，同時增加子宮內膜增生、子宮內膜息肉、卵巢囊腫及子宮內膜癌的發(fā)生率[26]。研究顯示，采用他莫昔芬治療的子宮內膜癌、畸胎瘤、卵巢癌患者的病死率高于采用阿那曲唑治療的患者[27]。

LNG-IUS置入宮腔后，在宮腔內持續(xù)釋放的左炔諾孕酮使子宮內膜腺體萎縮并出現(xiàn)間質蛻膜樣改變，且可通過負調節(jié)雌激素受體阻斷雌激素作用，從而使子宮內膜萎縮變薄，抑制子宮內膜增生，減少子宮內膜病變[28]。一項研究顯示，乳腺癌術后服用他莫昔芬治療的患者采用LNG-IUS治療后1年，子宮內膜表現(xiàn)出蛻膜化的組織學特征，且存在蛻膜化標記物胰島素樣生長因子結合蛋白1，表明LNG-IUS可通過引起子宮內膜蛻膜化從而保護子宮內膜[29]。但LNG-IUS放置術后半年內，由于左炔諾孕酮的釋放未達穩(wěn)態(tài)，宮腔局部藥物濃度高、血管脆性增加容易出現(xiàn)陰道異常出血，且單一孕激素治療可因缺乏雌激素修復而導致陰道流血時間較長[30]。乳腺癌內分泌治療均以雌激素受體蛋白為靶點，而孕激素受體并不作為治療靶點，但目前越來越多的證據(jù)表明孕激素受體信號轉導對乳腺癌的發(fā)展起著重要作用，提示其或可作為預防治療的靶點[31]。一項研究顯示，單獨使用雌激素的正常女性發(fā)生乳腺癌的風險每年增加約1%，而使用雌激素+孕激素的正常女性發(fā)生乳腺癌的風險每年約增加80%[32]。因此，曼月樂作為一種外源性的孕激素是否會與孕激素受體結合，從而增加乳腺癌發(fā)病風險，目前仍需要進一步的流行病學研究來評估。

本研究共納入12篇文獻，共1 072例乳腺癌患者，Meta分析結果顯示，與單純口服他莫昔芬治療相比，乳腺癌術后口服他莫昔芬聯(lián)合宮內放置曼月樂可以降低子宮內膜增生和子宮內膜息肉的發(fā)生率，但增加異常陰道出血發(fā)生率，這與Roberts等[33]的研究結果相似。本研究結果還顯示，子宮肌瘤發(fā)生率、乳腺癌復發(fā)率及乳腺癌相關病死率與是否放置曼月樂無關，但尚不能完全排除上述指標與曼月樂之間的因果關系，因此乳腺癌患者放置曼月樂的安全性仍未確定。一項回顧性研究結果顯示，LNG-IUS使用者乳腺癌的復發(fā)率為21.5%，單純使用他莫昔芬者乳腺癌的復發(fā)率為16.6%[RR=1.86(95%CI：0.86，4.00)，P>0.05]，提示使用LNG-IUS并未增加乳腺癌的復發(fā)率[34]，與本研究結果相似。然而，根據(jù)世界衛(wèi)生組織意見，乳腺癌患者使用曼月樂存在不可接受的健康風險，而對于5年內有乳腺癌病史的患者，放置曼月樂的風險大于收益[35]。

綜上所述，與單純口服他莫昔芬治療相比，乳腺癌術后口服他莫昔芬同時宮內放置曼月樂可降低患者子宮內膜增生率和子宮內膜息肉的發(fā)生率，但會提高陰道異常出血率，而對子宮肌瘤發(fā)生率、乳腺癌復發(fā)率及乳腺癌相關死亡率可能無明顯影響。本研究存在一定局限性：(1)分析各結局指標的文獻均不足10篇，數(shù)量較少導致檢驗效能不足，難以通過漏斗圖進行發(fā)表偏倚分析。(2)所納入的研究中，部分研究未進行分配隱藏，干預措施差異明顯，難以對研究者及受試者實施盲法，可能存在選擇、實施偏倚；部分研究對失訪及退出原因描述不詳細；樣本量均較小且隨訪時間有限，在一定程度上影響結果可信度。因此，今后還需更多高質量、大樣本的臨床研究進一步驗證本研究結論。