陸濤

上海長(zhǎng)安醫(yī)院口腔科，上海 201300

惡性腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重威脅中國(guó)居民生命健康的主要公共衛(wèi)生問題之一，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤導(dǎo)致的死亡占全部死因的23.91%[1]。本文通過對(duì)文獻(xiàn)資料、臨床病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，解析腫瘤的發(fā)病邏輯，對(duì)腫瘤的發(fā)展現(xiàn)狀及發(fā)病原因進(jìn)行探究性分析，并提出了創(chuàng)新型的腫瘤邏輯關(guān)系。

1 惡性腫瘤的現(xiàn)狀與思考

2018年，全球新發(fā)惡性腫瘤1810萬例，其中45%發(fā)生在極高人類發(fā)展指數(shù)（human development index，HDI）國(guó)家，36%發(fā)生在高HDI國(guó)家，中低HDI國(guó)家分別為15%和4%[2]，其中HDI是衡量預(yù)期壽命、教育水平和生活質(zhì)量的綜合指標(biāo)。與全球癌癥譜不同，2015年中國(guó)惡性腫瘤報(bào)告顯示，中國(guó)最常見的惡性腫瘤依次為肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌和食管癌[3]。目前，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，惡性腫瘤的治療手段不斷進(jìn)步，除手術(shù)及放化療外，靶向治療和免疫治療已成為多種腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但多個(gè)腫瘤學(xué)難題仍然未能達(dá)成一致[4]，如腫瘤為什么存在？腫瘤從哪里來？腫瘤是什么樣子？腫瘤能治愈嗎？如何理解腫瘤臨床試驗(yàn)的概率？惡性腫瘤發(fā)病率為什么越來越高？為什么會(huì)有癌癥譜差異？為什么低HDI國(guó)家腫瘤發(fā)病率低于高HDI國(guó)家？為什么惡性腫瘤會(huì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移？為什么部分腫瘤會(huì)有明顯的遺傳相關(guān)性？為什么個(gè)別腫瘤可以痊愈？5年生存率提高真的是因?yàn)榕R床治療的有效性么？

腫瘤進(jìn)化假說認(rèn)為，腫瘤可能是進(jìn)化的產(chǎn)物，衰老相關(guān)基因或腫瘤驅(qū)動(dòng)基因并不影響后代而在自然選擇中被放松，這種選擇放松使這些中性基因突變得以保留并逐漸增加突變負(fù)荷，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生和種群壽命縮短[5]。腫瘤進(jìn)化假說從腫瘤的發(fā)病原因入手，通過分析建立邏輯模型，找出腫瘤發(fā)病的主客觀原因并給出預(yù)防和應(yīng)對(duì)措施，提高腫瘤患者的臨床獲益。

2 腫瘤進(jìn)化假說模型

腫瘤產(chǎn)生的根本原因是種群、個(gè)體、系統(tǒng)、器官進(jìn)化的需求。腫瘤的本質(zhì)是個(gè)體為適應(yīng)變化的生存環(huán)境而產(chǎn)生的進(jìn)化歷程所引發(fā)的產(chǎn)物。部分個(gè)體進(jìn)化后的組織失去了應(yīng)有的正常代謝功能，為進(jìn)化失敗，一旦生長(zhǎng)失控，即為惡性腫瘤；部分個(gè)體進(jìn)化后，新的組織能夠完全行使正常的器官功能，即為進(jìn)化成功；若進(jìn)化過程中未失控，但又不具備組織功能，即可實(shí)現(xiàn)人瘤共存。腫瘤的發(fā)病率或命名為“進(jìn)化概率”更為恰當(dāng)。本文提出的腫瘤進(jìn)化假說模型設(shè)計(jì)見圖1，圖中可見，個(gè)體進(jìn)化概率受內(nèi)因、外因的影響，外因權(quán)重大于內(nèi)因；此外，個(gè)體進(jìn)化概率與年齡呈正相關(guān)，與生存環(huán)境的穩(wěn)定性呈負(fù)相關(guān)。

圖1 腫瘤進(jìn)化假說模型

2.1 腫瘤進(jìn)化假說模型的理論基礎(chǔ)

美國(guó)學(xué)者M(jìn)ayr在其晚年將達(dá)爾文進(jìn)化論從邏輯上歸并為5個(gè)理論：物種可變理論、共同祖先理論、漸變理論、物種增殖理論和自然選擇理論，其中自然選擇理論作為達(dá)爾文進(jìn)化論的核心原理，至今仍是進(jìn)化生物學(xué)不可動(dòng)搖的科學(xué)基礎(chǔ)[6]。

進(jìn)化論指出，同一種群中的個(gè)體存在著變異，那些具有能適應(yīng)環(huán)境有利變異的個(gè)體將生存下來并繁殖后代，不具有有利變異的個(gè)體將被淘汰。人類個(gè)體屬于多細(xì)胞有機(jī)體，多細(xì)胞有機(jī)體的一生是細(xì)胞社會(huì)演化的歷程，時(shí)空有限，可稱“微進(jìn)化”。微進(jìn)化異?？梢猿蔀橐恍┘膊“l(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，闡明其規(guī)律和機(jī)制有助于這些疾病的診斷和治療[7]。

2.2 腫瘤進(jìn)化假說模型的載體——組織及器官的進(jìn)化

隨著種群的進(jìn)化，個(gè)體的某些器官會(huì)表現(xiàn)為形態(tài)和功能的退化，使用工具意味著人類祖先并不需要那么大的牙齒和下頜骨，這可能使人類祖先花費(fèi)更少的資源來發(fā)育牙齒，使牙齒逐漸變小[8]；頜骨體積逐漸變小，使頜骨上缺乏智齒的生長(zhǎng)空間。進(jìn)化假說認(rèn)為，進(jìn)化成功的人類種群，表現(xiàn)為28顆牙齒；尚未產(chǎn)生進(jìn)化的人類種群，表現(xiàn)為32顆牙齒；進(jìn)化過程中的人類種群，表現(xiàn)為29～31顆牙齒；如果在進(jìn)化過程中喪失了正常功能，即形成埋伏牙、阻生牙、異位牙。人體尚存在多種其他因種群進(jìn)化而產(chǎn)生退化的器官，如耳動(dòng)筋、第三眼瞼、掌長(zhǎng)肌、男性的乳頭、立毛肌、犁鼻器、腳的第五指、頸肋骨、達(dá)爾文關(guān)節(jié)等。

2.3 腫瘤細(xì)胞與正常形態(tài)的人體組織細(xì)胞均存在基因突變

腫瘤進(jìn)化假說認(rèn)為：進(jìn)化需求在個(gè)體細(xì)胞中是普遍存在的，形成惡性腫瘤的衡量標(biāo)準(zhǔn)是進(jìn)化后的組織能否具備正常功能。大規(guī)模的癌癥基因組測(cè)序表明，體細(xì)胞突變積累可能受環(huán)境暴露、組織類型、器官或組織所處的解剖學(xué)部位的影響。對(duì)不同個(gè)體及相同個(gè)體不同部位的組織進(jìn)行研究，在組織病理學(xué)診斷為正常組織后，用微量基因組測(cè)序法進(jìn)行低深度全基因組測(cè)序和平均深度為56X的全外顯子組測(cè)序，對(duì)測(cè)序結(jié)果及突變克隆擴(kuò)增等目前通用的方法進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，正常細(xì)胞也存在腫瘤細(xì)胞中常見的癌驅(qū)動(dòng)突變和克隆擴(kuò)增，其程度具有器官特異性。這些結(jié)果說明，基因突變和突變克隆擴(kuò)增并不是驅(qū)動(dòng)細(xì)胞癌變的唯一原因[9]。

2.4 腫瘤的誘因分析

腫瘤的誘因分為內(nèi)因和外因兩種，誘因變動(dòng)幅度基本可歸納為極端因素、對(duì)沖因素、量化因素。個(gè)體或器官長(zhǎng)期處在高誘發(fā)因素環(huán)境（如霧霾、油漆、酒精、高溫、煙酒等）下，器官會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)進(jìn)化需求，如高濃度大氣顆粒物暴露與肺癌病死率增加密切相關(guān)；暴露于二次無機(jī)氣溶膠組分，特別是硫酸鹽中，可顯著誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞的侵襲和遷移，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10]。個(gè)體或器官處在劇烈對(duì)立或強(qiáng)刺激因素環(huán)境（燙食、檳榔等）下，器官也會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)進(jìn)化需求，如河南林縣等地居民食管癌、賁門癌、口腔癌的發(fā)病可能與熱飲熱食有關(guān)。環(huán)境致癌危險(xiǎn)因素與磷脂酶Cε1（phospholipase C epsilon 1，PLCE1）可協(xié)同促進(jìn)慢性食管炎的發(fā)生發(fā)展，并在此過程中引起其他相關(guān)基因和蛋白表達(dá)的變化，最終導(dǎo)致食管上皮癌變[11]。湖南省超過90%的口腔癌與食用檳榔有關(guān)，年齡越大、咀嚼檳榔時(shí)間越長(zhǎng)、每天咀嚼檳榔數(shù)量越多，口腔黏膜下纖維化（oral submucous fibrosis，OSF）癌變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，且咀嚼檳榔的時(shí)間和數(shù)量與OSF癌變呈明顯正相關(guān)[12]。個(gè)體或器官長(zhǎng)期處在累積變化環(huán)境（抑郁、霉變飲食、病毒）中，進(jìn)化需求持續(xù)向一個(gè)方向累積，量變將會(huì)引發(fā)質(zhì)變，最終引起器官進(jìn)化。人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是一種雙鏈DNA病毒，若其持續(xù)感染宮頸上皮細(xì)胞，就會(huì)導(dǎo)致宮頸上皮組織異常增生，最終進(jìn)展為宮頸癌，但該過程通常會(huì)持續(xù)10年以上[13]。煙、酒、茶、咖啡與健康密切相關(guān)，特別是與心腦血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤等的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14]。牙周炎可能與頭頸癌、肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤等相關(guān)[15]。

3 腫瘤進(jìn)化假說解析

近年來，經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展使居民生活的環(huán)境急劇變化（與地球的生態(tài)時(shí)間相比），強(qiáng)化了種群進(jìn)化需求，腫瘤發(fā)病率不斷升高。目前，臨床對(duì)惡性腫瘤的治療多以物理分離、殺滅腫瘤細(xì)胞為目的，未從根本上改變腫瘤細(xì)胞的進(jìn)化信息，導(dǎo)致多數(shù)腫瘤無法根治?？鼓[瘤治療需要抑制“進(jìn)化指令”，否則進(jìn)化指令會(huì)誘導(dǎo)個(gè)體再次進(jìn)化，導(dǎo)致復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。腫瘤具有明顯的遺傳易感性，遺傳序列會(huì)接替進(jìn)化，使進(jìn)化因子在一個(gè)分支后代中進(jìn)行累積。影響遺傳的兩大因素包括基因序列遺傳、環(huán)境因素遺傳，均是導(dǎo)致個(gè)體進(jìn)化的推手。英國(guó)癌癥研究院規(guī)劃的眾多基于進(jìn)化的研究項(xiàng)目之一，就是希望通過測(cè)量細(xì)胞的“可進(jìn)化性”來取得更大的進(jìn)展，而這可能受到遺傳多樣性、突變率或有待發(fā)現(xiàn)的其他因素的影響[16]。

中國(guó)惡性腫瘤患者的5年生存率已經(jīng)明顯提高，自10年前的30.9%，提升至目前的40.5%，上升了將近10%[17]。一方面是因?yàn)樵缙谀[瘤的檢測(cè)方法不斷進(jìn)步，另一方面是因?yàn)榇罅康挠行允侄沃饾u應(yīng)用于臨床，雖療效不夠確切，但可以在犧牲生活質(zhì)量的前提下延緩進(jìn)展。腫瘤進(jìn)化假說認(rèn)為，應(yīng)建立更確切的5年生存率評(píng)價(jià)體系，即應(yīng)排除檢測(cè)手段進(jìn)步的影響因素（如CT使早期肺癌的發(fā)現(xiàn)提前了2年），因此，用統(tǒng)計(jì)年的5年生存率與對(duì)標(biāo)期的3年生存率比較，才能得到針對(duì)臨床療效的有效評(píng)價(jià)。歐美等國(guó)家已經(jīng)度過了工業(yè)高速發(fā)展階段，大氣、飲食、工業(yè)的條件變化趨于穩(wěn)定，因此，腫瘤以圍繞個(gè)體性格、情緒發(fā)展的甲狀腺癌、乳腺癌和前列腺癌為主。過去的幾十年里，中國(guó)的呼吸環(huán)境、飲食環(huán)境變化較大，惡性腫瘤以呼吸系統(tǒng)和消化系統(tǒng)腫瘤為主。中國(guó)農(nóng)村和城市腫瘤高發(fā)譜也有明顯差異性，近年來，農(nóng)村的飲食環(huán)境變化明顯超過了呼吸環(huán)境變化，而城市的呼吸環(huán)境變化超過了飲食環(huán)境變化，因此，農(nóng)村消化系統(tǒng)腫瘤多發(fā)，城市呼吸系統(tǒng)腫瘤多發(fā)。此外，惡性腫瘤的發(fā)生與年齡呈正相關(guān)，這是因?yàn)槌渥愕倪M(jìn)化時(shí)間是提高進(jìn)化率的前提，壽命延長(zhǎng)為個(gè)體及器官的進(jìn)化提供了更多機(jī)會(huì)。

4 腫瘤進(jìn)化假說模型的價(jià)值與意義

人類對(duì)生物進(jìn)化認(rèn)識(shí)過程為個(gè)體進(jìn)化→群體進(jìn)化→分子進(jìn)化，這3個(gè)進(jìn)化層次間的內(nèi)在聯(lián)系基本是一致的[18]。對(duì)腫瘤發(fā)生的研究不應(yīng)只研究某種腫瘤是由哪個(gè)基因位點(diǎn)突變引發(fā)的，更需尋找發(fā)出進(jìn)化指令的基因突變點(diǎn)，研究突變引起的進(jìn)化方向。對(duì)正確方向的突變予以引導(dǎo)或觀察，錯(cuò)誤的突變予以修正或去除，高危突變一律予以打斷或以延長(zhǎng)生存期為主要目的進(jìn)行誘變。藥物研究方面，一是從根本上打斷進(jìn)化歷程（阻變類藥物），二是進(jìn)行可控進(jìn)化（誘變類藥物）。

將目前已知的影響因素進(jìn)行歸納總結(jié)，對(duì)起因分析邏輯關(guān)系，從促進(jìn)完成和打斷進(jìn)程兩方面展開方法性研究。進(jìn)化影響因子基本上可以歸為內(nèi)因和外因，內(nèi)因包括遺傳因素、心理因素、飲食因素、行為因素，外因包括環(huán)境因素、成長(zhǎng)因素、社會(huì)因素、醫(yī)療因素。臨床診療中可以建立影響因子相關(guān)性模型，通過信息采集結(jié)合腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)、體檢指征等手段，計(jì)算受試者的個(gè)體進(jìn)化率，以更適當(dāng)?shù)姆绞奖磉_(dá)腫瘤（進(jìn)化）發(fā)生的方向及概率。

一些新的治療模式正突破腫瘤治療的極限，如腫瘤適應(yīng)性治療，指通過選擇適應(yīng)和共同進(jìn)化阻滯腫瘤進(jìn)化，促進(jìn)人體與腫瘤作為整體共同進(jìn)化，從而實(shí)現(xiàn)“適應(yīng)”和“共生”的腫瘤治療策略[19]。腫瘤進(jìn)化假說認(rèn)為，單進(jìn)化目標(biāo)的器官性腫瘤，手術(shù)根治為首選方案，輔以序列治療手段；多進(jìn)化目標(biāo)的系統(tǒng)性腫瘤以序列治療為主，輔以全身調(diào)理，主要考慮延緩癥狀、高質(zhì)量生存和人瘤共存，同時(shí)必須以打斷進(jìn)化的技術(shù)干預(yù)作為患者抗復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的主要手段。

患者對(duì)惡性腫瘤存在不同程度的恐懼心理，告知的關(guān)鍵是掌握對(duì)腫瘤患者的綜合評(píng)估技能和告知的溝通技能[20]。腫瘤進(jìn)化假說認(rèn)為，腫瘤是人類生存和進(jìn)化過程中的一個(gè)正常而普遍的必然現(xiàn)象。從另一個(gè)角度來看，腫瘤患者只是人類進(jìn)化過程中外顯的一部分“新人類”，患者的恐懼心理將得到極大舒緩，可對(duì)臨床抗腫瘤治療發(fā)揮積極作用。一部分新人類進(jìn)化后與健康者無異，對(duì)“新環(huán)境”的適應(yīng)性更強(qiáng)；即使一部分進(jìn)化異常，也可以通過種種醫(yī)學(xué)及生活干預(yù)，延長(zhǎng)生存時(shí)間甚至達(dá)到預(yù)期壽命。對(duì)所有腫瘤患者建立標(biāo)準(zhǔn)化的個(gè)體進(jìn)化評(píng)價(jià)模型，通過模型數(shù)據(jù)的分析確認(rèn)個(gè)體進(jìn)化風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，從而對(duì)極端因素、對(duì)沖因素及量化因素的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)加以強(qiáng)化干預(yù)。同時(shí)，要正確看待進(jìn)化的發(fā)生、發(fā)展，緩解患者的負(fù)性情緒；還需要采取適當(dāng)?shù)姆绞?，提升個(gè)體免疫能力。

5 小結(jié)與展望

腫瘤并不是絕癥，是可以預(yù)防和抑制的，研究腫瘤的發(fā)生機(jī)制意義重大。腫瘤進(jìn)化假說從邏輯關(guān)系上對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療、預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)闡述，并提出打斷進(jìn)化和引導(dǎo)進(jìn)化這兩種科研及治療新思路，指出腫瘤預(yù)防的關(guān)鍵是對(duì)進(jìn)化因素的干預(yù)，腫瘤研究的關(guān)鍵是解讀進(jìn)化指令的產(chǎn)生機(jī)制，將使腫瘤治療變得簡(jiǎn)單。