王偉，李鵬飛，馬鵬飛，張軍朝

延安市人民醫(yī)院心胸腫瘤外科，陜西 延安 716000

肺癌起源于支氣管黏膜上皮，作為全球腫瘤死亡的主要原因，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）[1]。目前臨床多采用含鉑類和紫杉類藥物化療聯(lián)合治療NSCLC，但研究結(jié)果顯示其有效率不理想，僅為19%，中位生存時間為9～10個月[2]。其次為以多西他賽為主的二線化療方案，但患者的遠(yuǎn)期生存情況仍難以令人滿意。安羅替尼由中國自主研發(fā)，屬于新型的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，在抗腫瘤血管生成中廣泛應(yīng)用[3]。已有相關(guān)研究報道，安羅替尼用于NSCLC、食管癌等多種惡性腫瘤中均可體現(xiàn)良好的療效[4-8]。但安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的療效如何，尚未明確。本研究旨在探討安羅替尼聯(lián)合多西他賽治療晚期NSCLC的近、遠(yuǎn)期療效，觀察治療安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年6月至2019年6月延安市人民醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)后病理檢查及術(shù)前影像學(xué)檢查確診為晚期NSCLC[9]；②入院后行肺癌根治術(shù)治療，既往未接受過化療；③除腫瘤原發(fā)疾病外，無其他明顯威脅生存的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并第二原發(fā)惡性腫瘤，生存期較短；②因精神障礙無法配合治療；③因嚴(yán)重不良反應(yīng)未能完成化療。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入94例晚期NSCLC患者，按化療方案不同分為對照組（46例）及觀察組（48例）。兩組患者各臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對照組患者采用單一多西他賽靜脈滴注治療，75 mg/m2，每天1次，3周為1個周期。觀察組患者采用安羅替尼+多西他賽治療，多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，每天1次，21天為1個周期；同時口服安羅替尼，每天1次，連續(xù)2周后，停藥1周，21天為1個周期；安羅替尼初始用藥劑量為12 mg，每天1次，患者不耐受則可以將劑量調(diào)整為8～10 mg/d。兩組患者均進行4個周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 治療4個周期后，采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版（response evaluation criteria in solid tumor 1.1，RECIST1.1）[10]評估治療效果?？煞譃橥耆徑猓–R）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 遠(yuǎn)期生存 以電話隨訪或門診復(fù)查的方式對所有病例隨訪2年，隨訪截止時間為2021年6月?？偵鏁r間（overall survival，OS）即患者開始治療到最后一次隨訪或患者死亡的時間。

1.3.3 不良反應(yīng) 觀察兩組患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計算總發(fā)生率。不良反應(yīng)包括肝腎功能異常、貧血、蛋白尿、惡心嘔吐、發(fā)熱。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分-析，服從正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者總有效率為54.17%（26/48），高于對照組的28.26%（13/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.766，P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[n（%）]

2.2 遠(yuǎn)期療效的比較

觀察組患者2年死亡率為60.42%（29/48），低于對照組的80.43%（37/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（圖1）

圖1 對照組（n=46）與觀察組（n=48）患者的生存曲線

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率為62.50%（30/48），與對照組的56.52%（26/46）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.349，P＞0.05）。（表3）

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

NSCLC在早期無典型癥狀，隨著時間的推移，腫瘤進一步發(fā)展，會引起咳嗽、咳痰、胸悶、咯血、體重減輕等癥狀。因腫瘤增長速度快，晚期NSCLC易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重危害人類生命健康。多西他賽可與微管特異性結(jié)合，能穩(wěn)定微管雙聚體裝配，阻礙微管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)重組，抑制腫瘤細(xì)胞分裂[11]。研究顯示，二線單藥化療并不能顯著改善晚期NSCLC患者生存情況[12]。尋求有效控制腫瘤進展的治療方案，對延長患者生存期有重要意義。

有文獻報道，腫瘤細(xì)胞的分化、增殖等過程與酪氨酸激酶的信號通路息息相關(guān)，可以推測對腫瘤的酪氨酸激酶信號通路采取措施，如干擾、阻斷等，可發(fā)揮良好的抗腫瘤作用[13]。近年來的研究中，將小分子酪氨酸激酶抑制劑作為抗腫瘤靶向藥物的臨床研究重點。本研究對晚期NSCLC患者在采用多西他賽治療的基礎(chǔ)上，予以新型多靶點酪氨酸激酶抑制劑——安羅替尼治療，取得良好的治療效果。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組，與既往文獻所得結(jié)果基本相符[14]?？梢姲擦_替尼+多西他賽能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，提高療效。安羅替尼能抑制血管內(nèi)皮生長因子受體水平，拮抗腫瘤生長，阻礙患者病情進展。

本研究中，觀察組患者2年死亡率低于對照組，表明安羅替尼+多西他賽對延長晚期NSCLC患者生存期、改善預(yù)后發(fā)揮了關(guān)鍵作用。觀察兩組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。可見聯(lián)合安羅替尼治療，并未明顯提高不良反應(yīng)發(fā)生率，足以證實安羅替尼在臨床應(yīng)用中具有較高的安全性，此結(jié)論與以往研究所得結(jié)論一致[15]。

綜上所述，安羅替尼+多西他賽治療晚期NSCLC的近、遠(yuǎn)期療效理想，不良反應(yīng)可耐受，是一種有效、安全的治療方案，后續(xù)將進一步分析安羅替尼對腫瘤標(biāo)志物水平的影響，進一步證實該方案的有效性及可行性。