冷楠楠 劉永軍 邱玉 蔣范黎 傅淑涵 韋思達(dá) 汪倩

[摘要]目的運(yùn)用網(wǎng)狀 meta 分析方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)異甘草酸鎂及多烯磷脂酰膽堿等5種保肝藥物治療藥物性肝損傷的效果。方法檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，獲得相關(guān)的臨床隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。使用《Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估，使用 R 4.0.3軟件進(jìn)行網(wǎng)狀 meta 分析。結(jié)果共納入48篇文獻(xiàn)，網(wǎng)狀 meta 分析結(jié)果顯示，總有效率及降低血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）水平的順序?yàn)橛筛叩降蜑椋寒惛什菟徭V>復(fù)方甘草酸苷>還原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰膽堿>甘草酸二銨。結(jié)論異甘草酸鎂治療藥物性肝損傷的總有效率最高，在降低 ALT、AST 以及TBIL 水平方面的作用強(qiáng)于其他4種藥物。

[關(guān)鍵詞]異甘草酸鎂;多烯磷脂酰膽堿;還原型谷胱甘肽;復(fù)方甘草酸苷;甘草酸二銨;藥物性肝損傷;網(wǎng)狀 meta 分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R575? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A?? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）08-0042-07

Network meta-analysis of five liver protective drugs in the treatment of drug-induced liver injury

LENG? Nannan??? LIU? Yongjun??? QIU? Yu??? JIANG?; Fanli??? FU? Shuhan??? WEI? SidaWANG? Qian

China Pharmaceutical University， Jiangsu， Nanjing 211198， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the effects of five liver protective drugs including magnesium isoglycyrrhizinate and polyene phosphatidylcholine on drug-induced liver injury （DILI） by network meta- analysis. Methods The databases including CNKI， Wanfang and VIP were searched to retrieve relevant randomized and semi-randomized controlled clinical trials."Cochrane Reviewers' Handbook" was used to evaluate the risk bias of the literature， and R 4.0.3 software was used for the network meta-analysis. Results A total of 48 pieces of literature were included. The results of network meta-analysis showed that the descending order in terms of the total effective rate and reducing the levels of alanine aminotransferase （ALT）， aspartate aminotransferase （AST） and total bilirubin （TBIL） was magnesium isoglycyrrhizinate > compound glycyrrhizin > reduced glutathione ≈ polyene phosphatidylcholine > diammonium glycyrrhizinate. Conclusion Magnesium isoglycyrrhizinate shows the highest total effective rate in the treatment of DILI， and its effect on reducing the levels of ALT， AST and TBIL is stronger than that of the other four drugs.

[Key words] Magnesium isoglycyrrhizinate; Polyene phosphatidylcholine; Reduced glutathione; Compound glycyrrhizin; Diammonium glycyrrhizinate; Drug-induced liver injury; Network meta-analysis

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）即因?yàn)樘幏揭约胺翘幏降纳镏苿?、化學(xué)藥物或傳統(tǒng)中藥等誘發(fā)導(dǎo)致的肝損傷[1]。DILI 是藥物不良反應(yīng)中比較常見(jiàn)的一種，同時(shí)也是影響較為嚴(yán)重的一種，若是得不到有效的救治，很有可能會(huì)造成肝功能衰竭甚至死亡。DILI 發(fā)病人群較廣，中國(guó)大陸地區(qū) DILI 的發(fā)病率為23.8/10萬(wàn)，高于西方國(guó)家[2]，同時(shí)患病人數(shù)不斷增加，疾病負(fù)擔(dān)逐年上升。

本研究選擇當(dāng)前臨床使用較多的5種保肝藥（異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨）進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，旨在收集已發(fā)表文獻(xiàn)進(jìn)行網(wǎng)狀 meta 分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)5種保肝藥物的臨床有效性。

1資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象：DILI 患者且未診斷出限制性的基礎(chǔ)疾病。干預(yù)措施：對(duì)接受5種保肝藥物中至少2種進(jìn)行對(duì)照治療，治療周期在13～30 d。結(jié)局指標(biāo)：保肝治療總有效率;血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）;天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）;總膽紅素（TBIL）。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效是指患者的臨床癥狀體征明顯減輕或者完全消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常;有效是指患者的臨床癥狀體征改善，同時(shí)肝功能指標(biāo)與治療前相比降幅達(dá)到50%;無(wú)效是指患者癥狀體征未改善，肝功能指標(biāo)升高或降低不明顯?？傆行?顯效率+有效率。研究類(lèi)型：臨床研究， RCT 及半 RCT，中文。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

與主題無(wú)關(guān)或單樣本中心;無(wú)法獲取完整信息的文獻(xiàn);重復(fù)文獻(xiàn);聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

通過(guò)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方和維普數(shù)據(jù)庫(kù)檢索關(guān)于5種保肝藥物治療 DILI 的臨床研究。檢索詞：異甘草酸鎂，多烯磷脂酰膽堿，還原型谷胱甘肽，復(fù)方甘草酸苷，甘草酸二銨，肝損傷，肝損害，藥物性肝炎等。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

由2名研究人員基于確定的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，對(duì)納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)信息進(jìn)行提取，若是出現(xiàn)分歧，則由其他研究人員進(jìn)行協(xié)商。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容：一般信息、基本特征、結(jié)局指標(biāo)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員分別根據(jù)《Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版》評(píng)估納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)[3]，如遇分歧，由第3名研究者協(xié)商解決。研究人員對(duì)偏倚風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估主要考慮納入文獻(xiàn)的結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整、是否說(shuō)明盲法和隨機(jī)分配方法，以及研究結(jié)果有無(wú)選擇性報(bào)告等，如果滿足以上所有標(biāo)準(zhǔn)，則將納入文獻(xiàn)評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，若僅滿足部分標(biāo)準(zhǔn)，則為中風(fēng)險(xiǎn)，如果所有標(biāo)準(zhǔn)都不滿足，則評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究主要借助 R 4.0.3軟件完成統(tǒng)計(jì)分析，具體應(yīng)用的程序包為 RJAVA、GEMTC 及 NET meta。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用比值比（odds ratio， OR）和標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（mean difference， MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，對(duì)于所有效應(yīng)量的區(qū)間估計(jì)均采用點(diǎn)估計(jì)值和95%置信區(qū)間（confidence interval， CI）。網(wǎng)狀 meta 分析通過(guò)貝葉斯統(tǒng)計(jì)學(xué)方法完成，用 u 檢驗(yàn)法進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)，P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，用 R 4.0.3軟件的 NET meta 程序包對(duì)各干預(yù)措施的結(jié)果排序，繪制森林圖。

2結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)納入結(jié)果

通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索到2272篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的48篇文獻(xiàn)[4-51]被納入，均為中文文獻(xiàn)，共4153例肝損傷患者入選。

2.2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的48篇文獻(xiàn)中，35篇為中偏倚風(fēng)險(xiǎn)，13篇為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（圖1）。9篇文獻(xiàn)對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行說(shuō)明，均為隨機(jī)數(shù)字表法;48篇納入文獻(xiàn)都未說(shuō)明隱藏方案和盲法;從分組及報(bào)告例數(shù)判斷均無(wú)失訪，數(shù)據(jù)完整性較好。

2.3? meta分析結(jié)果

2.3.1 網(wǎng)狀關(guān)系圖網(wǎng)狀關(guān)系圖中，圓點(diǎn)表示不同的干預(yù)措施，納入干預(yù)措施為5種;圓點(diǎn)之間的線段表明兩種藥物存在直接比較，異甘草酸鎂和還原型谷胱甘肽的線段較寬，表明兩種藥物比較的頻率較高。見(jiàn)圖2。

2.3.2? ALT 評(píng)價(jià)各藥物降低 ALT 水平直接與間接比較的結(jié)果見(jiàn)圖3，除還原型谷胱甘肽和復(fù)方甘草酸苷（P=0.0273<0.05）、多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方甘草酸苷（P=0.0343<0.05）的直接比較結(jié)果和間接比較結(jié)果外，其他藥物降低 ALT 水平的直接和間接比較結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。合并結(jié)果顯示，異甘草酸鎂降低 ALT 水平效果顯著優(yōu)于甘草酸二銨[MD=48，95%CI（32，64）]和還原型谷胱甘肽[MD=29，95%CI（18，40）]，對(duì)各藥物降低 ALT 水平進(jìn)行排序，異甘草酸鎂>復(fù)方甘草酸苷>還原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰膽堿>甘草酸二銨。見(jiàn)圖4。

2.3.3? AST 評(píng)價(jià)各藥物降低 AST 水平直接與間接比較的結(jié)果見(jiàn)圖5，除多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方甘草酸苷（P=0.0096<0.05）的直接比較和間接比較結(jié)果外，其他藥物降低 AST 水平的直接和間接比較結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。合并結(jié)果顯示，異甘草酸鎂降低 AST 水平效果顯著優(yōu)于甘草酸二銨[MD=52，95%CI（37，67）]和還原型谷胱甘肽[MD=27，95%CI（17，37）]，對(duì)各藥物降低 AST 水平進(jìn)行排序，異甘草酸鎂>復(fù)方甘草酸苷>還原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰膽堿>甘草酸二銨。見(jiàn)圖6。

2.3.4? TBIL 評(píng)價(jià)各藥物降低 TBIL 水平直接與間接比較的結(jié)果見(jiàn)圖7，所有藥物降低 TBIL 水平的直接和間接比較結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。合并結(jié)果顯示，異甘草酸鎂降低 TBIL 水平效果顯著優(yōu)于甘草酸二銨[MD=15，95%CI（7.9，23）]和還原型谷胱甘肽[MD=11，95%CI（5.3，17）]，對(duì)各藥物降低 TBIL 水平進(jìn)行排序，異甘草酸鎂>復(fù)方甘草酸苷>還原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰膽堿>甘草酸二銨。見(jiàn)圖 8。

2.3.5 總有效率評(píng)價(jià)各藥物總有效率直接與間接比較的結(jié)果見(jiàn)圖9，所有藥物總有效率的直接和間接比較結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P >0.05）。合并結(jié)果顯示，對(duì)各藥物總有效率進(jìn)行排序，異甘草酸鎂>復(fù)方甘草酸苷>還原型谷胱甘肽≈多烯磷脂酰膽堿>甘草酸二銨。見(jiàn)圖10。

3討論

DILI 是常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)，我國(guó) DILI 發(fā)生率較高，僅次于脂肪性肝病和病毒性肝炎。若得不到及時(shí)治療，可能會(huì)造成患者肝功能衰竭甚至死亡。臨床常見(jiàn)治療方式是停用可能造成肝損傷的藥物及保肝藥物治療。目前臨床使用較多的保肝藥主要是異甘草酸鎂、復(fù)方甘草酸苷等。其中，異甘草酸鎂與復(fù)方甘草酸苷、甘草酸二銨的作用主要是抗炎抗氧化，且不會(huì)對(duì)免疫功能產(chǎn)生抑制作用[52];還原型谷胱甘肽以解毒作用為主，治療抗結(jié)核藥致肝損害的臨床療效較好;多烯磷脂酰膽堿可促肝細(xì)胞生成和修復(fù)，調(diào)節(jié)能量代謝，改善肝線粒體的動(dòng)能特性[53]。

本研究對(duì)5種保肝藥治療 DILI 的效果進(jìn)行分析，選擇總有效率及降低 ALT、AST 和 TBIL 水平作為效果指標(biāo)，48項(xiàng)臨床研究的分析結(jié)果顯示，總有效率方面異甘草酸鎂最高，其次為復(fù)方甘草酸苷;異甘草酸鎂降低 ALT、AST 和 TBIL 水平的作用強(qiáng)于其他4種藥物。由此可見(jiàn)，異甘草酸鎂在總有效率和降低 ALT、AST 和 TBIL 水平的效果都較好。

本研究的局限主要是：①納入的文獻(xiàn)質(zhì)量偏低，均為中高偏倚風(fēng)險(xiǎn)，大部分研究未報(bào)告隨機(jī)分配和分配隱藏方法，可能會(huì)對(duì)結(jié)論產(chǎn)生影響。②部分指標(biāo)存在異質(zhì)性，對(duì)還原型谷胱甘肽和復(fù)方甘草酸苷、多烯磷脂酰膽堿和復(fù)方甘草酸苷降低 ALT 和 AST 水平的直接和間接比較結(jié)果存在異質(zhì)性，因文獻(xiàn)信息不足，難以進(jìn)行亞組分析。③納入文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，未能檢索到符合要求的英文文獻(xiàn)，可能存在語(yǔ)言偏倚。④受限原始研究，未能評(píng)估不同藥物治療 DILI 的安全性數(shù)據(jù)?；谏鲜鼍窒?，本研究結(jié)論仍需大量設(shè)計(jì)合理、方法得當(dāng)?shù)?RCT 予以證實(shí)。

目前臨床尚無(wú)關(guān)于異甘草酸鎂以及復(fù)方甘草酸苷、還原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿、甘草酸二銨治療 DILI 療效的直接比較，網(wǎng)狀 meta 分析可對(duì)不同治療方式進(jìn)行直接與間接比較，本研究通過(guò)網(wǎng)狀 meta 分析對(duì)5種保肝藥物的臨床療效進(jìn)行比較，可系統(tǒng)認(rèn)識(shí)臨床常用 DILI 治療藥物，同時(shí)評(píng)估多個(gè)直接和間接證據(jù)，研究結(jié)果相對(duì)客觀和準(zhǔn)確，能讓醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)決策者、醫(yī)務(wù)工作者和護(hù)理專員在多種替代方案而非基于單個(gè)認(rèn)知干預(yù)措施研究或傳統(tǒng) meta 分析中選擇。

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（收稿日期：2021-09-17）