趙睿學(xué) 荊魯

[摘要]肝火亢盛夾痰是原發(fā)性高血壓的重要病機(jī)關(guān)鍵，臨床應(yīng)用清肝化痰法治療原發(fā)性高血壓多能夠取得良好療效，但作用機(jī)制尚未完全闡明。近年來(lái)，大量研究證實(shí)，腸道菌群在原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起著不可忽視的作用。現(xiàn)代中醫(yī)藥理論研究表明，肝、脾功能失常與腸道微生物菌群失調(diào)密切相關(guān)。本文闡述了清肝化痰法治療原發(fā)性高血壓的現(xiàn)代理論基礎(chǔ)，并基于腸道菌群理論探索清肝化痰方藥治療高血壓效應(yīng)機(jī)制，以期找到治療高血壓的新思路和研究方向。

[關(guān)鍵詞]原發(fā)性高血壓;腸道菌群;清肝化痰法;機(jī)制

[中圖分類號(hào)]R259??? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A??? [文章編號(hào)]2095-0616（2022）02-0029-05

Discussion on the mechanism of intervention of liver-clearing and phlegm-resolving therapy on essential hypertension based on intestinal flora

ZHAO Ruixue1??? JING Lu2

l.Dongzhimen Hospital，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing 100029，China;2.Eye Hospital of Chinese Academy of Chinese Medical Sciences，Beijing 100040，China

[Abstract] The overabundant liver-fire and phlegm syndrome is the key to the pathogenesis of essential hypertension. Clinical application of liver-clearing and phlegm-resolving therapy can achieve good results in treating essential hypertension，but the mechanism has not been fully clarified. In recent years，a large number of studies have confirmed that intestinal flora plays an important role in the occurrence and development of essential hypertension. Modern theoretical researches of traditional Chinese medicine show that the dysfunction of liver and spleen is closely related to the imbalance of intestinal microbial flora. In this paper，the modern theoretical basis of liver-clearing and phlegm-resolving therapy in treating essential hypertension was expounded，and the mechanism of liver-clearing and phlegm-resolving prescription in treating hypertension was explored based on intestinal flora theory，in order to find new ideas and research directions for treating hypertension.

[Key words] Essential hypertension;Intestinal flora;Liver-clearing and phlegm-resolving therapy;Mechanism

原發(fā)性高血壓是臨床最常見的慢性病之一，也是心腦血管病最主要的危險(xiǎn)因素。根據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020》，我國(guó)成年人高血壓人數(shù)大約2.45億，2017年，中國(guó)有254萬(wàn)人死于高血壓，其中95.7% 死于心血管?。╟ardiovascular disease，CVD）[1]。到目前為止，醫(yī)學(xué)界對(duì)原發(fā)性高血壓的病因及病理機(jī)制仍未完全明確，治療以降壓對(duì)癥治療為主。隨著現(xiàn)代技術(shù)及生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，有關(guān)機(jī)體代謝調(diào)控的研究發(fā)現(xiàn)腸道微生物與原發(fā)性高血壓有著密切關(guān)系[2]。臨床研究表明，中醫(yī)藥能夠顯著降低原發(fā)性高血壓患者血壓水平，并且能夠改善其伴隨癥狀。口服中藥在人體內(nèi)吸收、代謝、排泄的過(guò)程中，不可避免地與腸道微生物接觸，從而產(chǎn)生相互作用。因此，中藥與腸道微生物菌群的相互作用，可能是中藥治療疾病的相關(guān)機(jī)制之一，腸道菌群在口服中藥治療各種疾病的過(guò)程中可能起著至關(guān)重要的作用。清肝化痰方是基于肝火亢盛夾痰的重要病機(jī)關(guān)鍵以及體質(zhì)因素，并結(jié)合最新藥食同源目錄而擬定的高血壓基本治療方。本文闡述了清肝化痰法治療原發(fā)性高血壓的現(xiàn)代理論基礎(chǔ)，并基于腸道菌群理論，探討清肝化痰方治療原發(fā)性高血壓的作用機(jī)制，為中醫(yī)藥通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物狀態(tài)治療原發(fā)性高血壓提供新思路。

1??? 清肝化痰法治療原發(fā)性高血壓理論淵源及與腸道菌群內(nèi)在聯(lián)系

傳統(tǒng)中醫(yī)并無(wú)高血壓的概念，但根據(jù)大部分患者臨床表現(xiàn)、病程變化及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等，可歸屬于中醫(yī)眩暈、頭痛等范疇。在國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局1997年制定的《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)》（疾病部分）[3]中，對(duì)常見疾病中醫(yī)病名的定義進(jìn)行了規(guī)范，其中將風(fēng)眩對(duì)應(yīng)為原發(fā)性高血壓的中醫(yī)病名。并認(rèn)為眩暈是由風(fēng)陽(yáng)上擾清竅，痰瘀等病理產(chǎn)物內(nèi)阻血絡(luò)導(dǎo)致清竅失養(yǎng)，腦髓不充，最終表現(xiàn)為以頭暈?zāi)垦橹饕Y狀的疾病。其病性為本虛標(biāo)實(shí)，以肝腎陰虛為本，肝火亢盛、痰濁內(nèi)蘊(yùn)為標(biāo)，正如明·虞摶在《醫(yī)學(xué)正傳·眩暈》中指出“其人濕痰滯于上，陰火起于下，是以痰挾虛火，上沖頭目，……治以清痰降火為先?！惫矢位鹂菏A痰是原發(fā)性高血壓的重要病機(jī)關(guān)鍵，清肝化痰法為治療原發(fā)性高血壓的重要治法之一。

1.1??? 肝火亢盛是原發(fā)性高血壓的重要病機(jī)特點(diǎn)，肝失疏泄影響腸道菌群分布

在中醫(yī)古代典籍中有諸多從“肝火”論治“眩暈”“頭痛”的記載。早在內(nèi)經(jīng)時(shí)代，《素問(wèn)·至真要大論篇》：“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝”。時(shí)至金元，劉完素在《河間醫(yī)籍》中述道“諸風(fēng)掉眩，皆屬于肝，火之動(dòng)”，主張“?！睆摹盎稹绷⒄?，并提出火的形成與肝密切相關(guān)。至清代，葉天土在《臨證指南醫(yī)案·眩暈門》提出，眩暈?zāi)耸恰案文懼L(fēng)陽(yáng)上冒”。以上古代醫(yī)學(xué)典籍在不同時(shí)代，從不同角度論述“肝火”是“眩暈”“頭痛”的重要病機(jī)特點(diǎn)，這與肝的生理功能是密切相關(guān)的：肝主疏泄，疏泄不足，肝郁氣滯，肝內(nèi)藏相火，故肝郁易從火化;或暴怒引發(fā)肝火;或因情志所傷，五志過(guò)極化火，引動(dòng)肝火，即如朱丹溪所云“氣有余便是火”。因此，原發(fā)性高血壓易出現(xiàn)肝火的病理變化。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為肝脾相關(guān)，“食氣入胃，散精于肝”，故木得土而生，現(xiàn)代生理學(xué)也認(rèn)為腸胃吸收的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)最終進(jìn)入肝臟作為其能量基質(zhì)。傳統(tǒng)中醫(yī)理論肝的功能在現(xiàn)代解剖學(xué)中也有所體現(xiàn)，如“肝主疏泄”與肝臟分泌膽汁及代謝功能相似，肝臟分泌膽汁，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)從而促進(jìn)消化，膽汁酸可影響腸道菌群分布;其代謝作用可清除來(lái)自腸道菌群有害產(chǎn)物、環(huán)境毒素等叫故“土得木而達(dá)”。若肝火亢盛，疏泄功能失常則膽汁分泌異常、肝代謝功能失常，導(dǎo)致腸道菌群分布失衡，腸道微生物代謝產(chǎn)生的有害物質(zhì)如內(nèi)毒素等通過(guò)門靜脈進(jìn)入肝臟，引起炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等[5]，炎性因子又反作用于腸道微生物，因此腸道菌群與肝功能相互影響。

1.2??? 痰濁內(nèi)蘊(yùn)是原發(fā)性高血壓的主要病理因素，脾虛生痰與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)

歷代醫(yī)家總結(jié)“眩暈”“頭痛”的病因不外乎為風(fēng)、火、痰、瘀、虛，但其中痰濁影響最為廣泛，故有“百病多因痰作祟之說(shuō)”。時(shí)至今日，隨著時(shí)代飛速發(fā)展，物質(zhì)生活極大豐富，現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，飲食偏于肥甘厚膩，易傷脾胃，再加上生活節(jié)奏快，精神壓力大，思慮過(guò)度更加重?fù)p傷脾胃。脾主運(yùn)化，脾失健運(yùn)不能運(yùn)化水谷精微，從而致水飲內(nèi)停，聚而生痰，痰濁中阻，清陽(yáng)難升，終致發(fā)為眩暈。所以在當(dāng)下，痰濁在原發(fā)性高血壓的病因病機(jī)中可能占據(jù)更重要地位?，F(xiàn)代中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素在于個(gè)體的體質(zhì)，臟腑氣血陰陽(yáng)的偏頗是引發(fā)疾病的內(nèi)在因素[6]。不同體質(zhì)類型的人高血壓患病概率不同，據(jù)調(diào)查，痰濕質(zhì)是高血壓患病率較高且最常見的體質(zhì)類型之一[7-8]。痰濕質(zhì)與肥胖，高脂血癥、高尿酸血癥、心臟病、糖尿病等多種疾病密切相關(guān)[9-10]。

中醫(yī)基礎(chǔ)理論認(rèn)為，脾為后天之本，主運(yùn)化，是氣血化生之源。飲食水谷通過(guò)脾的運(yùn)化功能轉(zhuǎn)化為供人體吸收的精微物質(zhì)并輸送全身，以維持人體正常的生理活動(dòng)，這與現(xiàn)代研究腸道菌群參與人體消化吸收代謝過(guò)程作用相似?！鹅`樞》：“脾者，主為衛(wèi)”，《金匱要略》：“四季脾王不受邪”。說(shuō)明脾還有保護(hù)人體免于外邪侵襲的功能，這與腸道菌群能夠使宿主產(chǎn)生廣泛的免疫屏障的功能相統(tǒng)一。研究表明腸道菌群對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)、代謝及免疫作用充分體現(xiàn)脾功能的生物學(xué)內(nèi)涵[11]。脾虛痰濕內(nèi)生，“運(yùn)化、為衛(wèi)”功能失常，機(jī)體平衡狀態(tài)被打破進(jìn)而導(dǎo)致菌群失調(diào)，同時(shí)，腸道菌群失調(diào)可進(jìn)一步影響機(jī)體對(duì)水谷精微的運(yùn)化吸收，從而進(jìn)一步加重了脾虛癥狀[12]。因此，脾虛生痰與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為肝主疏泄，肝火亢盛則克伐脾土，亦可致脾失健運(yùn)，水濕內(nèi)停，氣血津液的正常輸布與代謝就受到影響，呈現(xiàn)煉津成痰的病理變化，同時(shí)痰濁內(nèi)蘊(yùn)又能郁而化熱化火，正如《丹溪心法》中提到“濕土生痰，痰生熱”“頭眩，痰夾氣虛并火，治痰為主，……蓋無(wú)痰不能作眩，痰因火動(dòng)”。肝火亢盛與痰濁的相互影響，恰如繆仲淳所言之“內(nèi)熱彌甚，煎熬津液，煉結(jié)成痰”，因此原發(fā)性高血壓的病機(jī)特征常呈現(xiàn)出肝火亢盛而動(dòng)風(fēng)，風(fēng)陽(yáng)夾痰上蒙清竅，清竅不利，終致發(fā)病。肝火亢盛與痰濁相互影響，可能進(jìn)一步影響腸道菌群分布與穩(wěn)態(tài)，因此，清肝化痰法通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群治療原發(fā)性高血壓的作用值得探索。

2??? 清肝化痰方研究現(xiàn)狀

2.1??? 治療原發(fā)性高血壓相關(guān)研究

清肝化痰方是基于肝火亢盛夾痰的重要病機(jī)關(guān)鍵以及體質(zhì)因素而擬定的高血壓基本治療方，臨床療效顯著。本方由茯苓、決明子、枸杞子、夏枯草、陳皮、玉米須等組成，具有清肝化痰，健脾益腎之功效。方中以茯苓為君藥，利水滲濕、寧心安神，仝小林教授治療高血壓時(shí)根據(jù)患者情況的不同茯苓用量為30～120 g，并且取得明顯效果[13]。方中以決明子、枸杞子、夏枯草共為臣藥。決明子清上又能利下，既可平肝陽(yáng)治療頭痛眩暈，又能清腸通便，給痰濕之邪以出路。枸杞子滋補(bǔ)肝腎，益精明目，其甘平質(zhì)潤(rùn)，填補(bǔ)肝陰，用枸杞一方面可防因淡滲太過(guò)而傷陰，另一方面為“滋水涵木”之義，使腎水得滋，肝木得平。夏枯草味苦寒，能清熱瀉火，明目、消腫、散結(jié)。三藥共為臣，利水濕、平肝陽(yáng)、清頭目。方中以玉米須為佐藥，利尿降壓，利濕降脂。以陳皮為使藥，健脾燥濕，與茯苓、玉米須相合，化痰降壓，理氣和中，使人體氣機(jī)通暢，痰濕得以消除。諸藥相合，共奏平肝清熱、化痰降壓之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究也提示，決明子浸出液[14]、枸杞子多糖[15]、夏枯草[16]、玉米須多糖[17]、川陳皮素[18]等均具有顯著的降壓作用。

2.2??? 調(diào)節(jié)腸道菌群相關(guān)研究

目前尚無(wú)清肝化痰方全方調(diào)節(jié)腸道菌群的相關(guān)研究，但大量研究提示，清肝化痰方所含中藥及有效成分具有良好的調(diào)節(jié)腸道菌群的作用。其中，茯苓能有效提高小鼠體內(nèi)雙歧桿菌的水平[19]。決明子水提物可以調(diào)節(jié)高脂飲食誘導(dǎo)的菌群紊亂，恢復(fù)腸道菌群結(jié)構(gòu)[20]。枸杞子提取物對(duì)腸道菌群失調(diào)小鼠腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌等益生菌的生長(zhǎng)具有明顯的恢復(fù)作用，且具有顯著的益生元特性[21]。玉米須總皂苷對(duì)沙門菌、枯草桿菌、大腸埃希菌和變形桿菌均有一定的抑制作用;玉米須多糖劑量增高，益生菌乳桿菌和擬桿菌的數(shù)量明顯增多[22]。陳皮提取物能夠促進(jìn)鼠腸道菌群的多樣性指數(shù)升高，同時(shí)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)[23]。以上研究提示，清肝化痰方藥及其有效成分調(diào)節(jié)腸道菌群的作用值得進(jìn)一步探索。

3??? 調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)血壓的相關(guān)認(rèn)識(shí)

3.1??? 通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群而改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激及血管炎性狀態(tài)調(diào)控血壓

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)失調(diào)、炎癥是高血壓的標(biāo)志性變化，并且在高血壓動(dòng)物模型中也證實(shí)與高血壓相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)炎癥[24]。大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，全身炎癥和高血壓密切相關(guān)[25]?，F(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)表明，腸道微生物與腸壁黏膜淋巴組織共同參與機(jī)體免疫、炎性反應(yīng)：雙歧桿菌參與免疫系統(tǒng)的成熟及調(diào)節(jié)，乳酸桿菌能夠明顯抑制血管的氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)[26]。有研究表明，乳酸桿菌抑制氧化應(yīng)激及炎性狀態(tài)機(jī)制可能是其發(fā)酵物作用于免疫系統(tǒng)，從而促進(jìn)T細(xì)胞的增殖，并釋放大量的白細(xì)胞介素10（IL-10），從而抑制還原型輔酶煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽（NADPH）的活性，從而減少活性氧的生成，抑制高血壓相關(guān)的炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞[27]。

清肝化痰方藥大多能夠提高腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，因此，清肝化痰方藥可能通過(guò)改善腸道中乳酸桿菌和雙歧桿菌數(shù)量，繼而改善血管內(nèi)皮功能、抑制氧化應(yīng)激及血管炎性狀態(tài)調(diào)節(jié)血壓。

3.2??? 通過(guò)腦-腸-微生態(tài)軸調(diào)控血壓

高血壓中樞調(diào)節(jié)機(jī)制較復(fù)雜，研究表明脊髓、延髓、腦橋、下丘腦等中樞均與高血壓相關(guān)。腦-腸軸是胃腸功能和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）進(jìn)行相互作用的雙向調(diào)節(jié)軸。而腸道微生物的代謝產(chǎn)物和由腸道菌群直接或間接產(chǎn)生的各種神經(jīng)遞質(zhì)能夠影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，構(gòu)成了其發(fā)揮調(diào)控的物質(zhì)基礎(chǔ)[28]，被稱為腦-腸-微生態(tài)軸。

腸道微生物的主要代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸（shortchain fatty acids，SCFAs）[29]，包括乙、丙、丁酸，是目前研究最廣泛的三種脂肪酸，大量研究證實(shí)在腎臟和血管及交感神經(jīng)節(jié)中存在特定的短鏈脂肪酸受體——G-蛋白偶聯(lián)受體41（G-protein coupled receptor 41，Cpr41）oNiranjana 等[30]發(fā)現(xiàn)SCFAs可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管平滑肌細(xì)胞Gpr41從而降低血壓。此外，有研究表明，丁酸鹽在特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助下能夠穿透血腦屏障[31]，其有可能直接作用于CNS。有研究發(fā)現(xiàn)[32]，下丘腦室旁核中也存在有短鏈脂肪酸受體，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在側(cè)腦室內(nèi)注射丁酸鹽能夠明顯降低自發(fā)性高血壓大鼠和正常對(duì)照組大鼠的血壓水平。同時(shí)，在交感神經(jīng)節(jié)上也發(fā)現(xiàn)了SCFAs受體Gpr41，SFCAs也可以通過(guò)作用于交感神經(jīng)節(jié)上Gpr41直接調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)，從而參與血壓的中樞調(diào)[33]。

清肝化痰方中藥物可能通過(guò)改變腸道菌群結(jié)構(gòu)致使益生菌數(shù)量增多，有害菌減少，而使腸道菌群代謝產(chǎn)生的SCFAs含量增高，通過(guò)調(diào)控腦-腸- 微生態(tài)軸來(lái)調(diào)節(jié)血壓進(jìn)而發(fā)揮降壓作用。

3.3??? 通過(guò)改善腸屏障作用調(diào)控血壓

除此之外，腸道微生物也是腸屏障中的重要組成部分。腸道微菌群及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)一定方式抑制外源致病菌的生長(zhǎng)，從而保護(hù)宿主免受外源致病因素進(jìn)入機(jī)體內(nèi)循環(huán)，SCFAs可以調(diào)節(jié)一些免疫細(xì)胞的功能，如T細(xì)胞的分化，巨噬細(xì)胞的殺菌活性等來(lái)抑制致病菌生長(zhǎng)[34-35]。腸屏障的損傷會(huì)引起細(xì)菌腸道內(nèi)毒素、病原體，隨著門靜脈系統(tǒng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，從而改變先天免疫引起全身炎性反應(yīng)間接影響血壓。

研究表明清肝化痰中藥物能夠調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂保護(hù)腸屏障，從而減少腸源性內(nèi)毒素入血，進(jìn)而間接發(fā)揮降壓作用。

4??? 不足與展望

肝火亢盛夾痰是原發(fā)性高血壓的重要病機(jī)關(guān)鍵，清肝化痰法治療原發(fā)性高血壓療效確切，但機(jī)制尚未闡明。腸道菌群被譽(yù)為“打開中醫(yī)藥寶庫(kù)的鑰匙”，目前，基于腸道微生物的中醫(yī)藥治療原發(fā)性高血壓研究正在逐步開展，也取得了一些成果，大量研究表明，腸道微生物能夠影響原發(fā)性高血壓的發(fā)生發(fā)展。但由于腸道微生物易受環(huán)境、飲食、應(yīng)激等各種因素影響，并且高度個(gè)性化，也成為臨床研究開展的難點(diǎn)。因此，這一新興領(lǐng)域還需要進(jìn)行更深入、合理的研究設(shè)計(jì)及臨床試驗(yàn)。

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