張寧寧，王廷廷，謝彤陽，衛(wèi)艷萍

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.焦作市人民醫(yī)院，河南 焦作 454000)

銀屑病是免疫介導(dǎo)的由環(huán)境誘發(fā)的多基因遺傳性皮膚病，在我國的發(fā)病率為0.47%～0.50%，該疾病不僅影響患者外觀，還導(dǎo)致患者發(fā)生精神情緒障礙，危害患者身體健康，特別是中重度銀屑病患者，并發(fā)系統(tǒng)性疾病風(fēng)險明顯增加，如：高血壓、代謝綜合征、心血管疾病等[1]。銀屑病的病因復(fù)雜，治療困難且極易復(fù)發(fā)，傳統(tǒng)的銀屑病治療方法包括系統(tǒng)治療、外用藥物、物理治療等，由于其治療效果不理想，患者耐受性差，且存在不良反應(yīng)較多等弊端，在某些重型或難治性銀屑病的治療中具有一定的局限性，因此開發(fā)更有效、更安全的治療方法非常重要。近年來，生物制劑由于其更精準(zhǔn)的藥物潛力在銀屑病的靶向治療方面取得了很大進(jìn)展。

生物制劑是通過基因工程、細(xì)胞工程等技術(shù)制成生物活性劑或免疫制劑，利用其模擬或者干擾體內(nèi)蛋白質(zhì)分子的功能，達(dá)到預(yù)防、診斷或治療疾病的目的。如今生物制劑已經(jīng)廣泛用于治療某些血液病及難治性腎病等，因具有療效顯著、不良反應(yīng)少等特點，在自身免疫性疾病的治療過程中也展現(xiàn)出了獨特的優(yōu)勢。隨著對銀屑病發(fā)生發(fā)展免疫機(jī)制的深入研究，以白細(xì)胞介素17(IL-17)分泌為主輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)軸介導(dǎo)的慢性炎癥機(jī)制已逐漸被闡明[2-3]。有研究[4]表明，IL-17可促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖，在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用，司庫奇尤單抗是一種針對白細(xì)胞介素17A(IL-17A)的全人源單克隆抗體，可特異性結(jié)合IL-17A，阻斷IL-17A與細(xì)胞表面受體相結(jié)合，從而抑制自身免疫及炎癥性疾病的發(fā)生[5]，并已在美國及歐盟等多個國家被批準(zhǔn)用于中重度銀屑病的治療。2019年司庫奇尤單抗被我國批準(zhǔn)應(yīng)用于中重度銀屑病的治療。國外研究[6]顯示，司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病起效迅速，效果顯著，且不良反應(yīng)少。但國內(nèi)的相關(guān)報道較少，臨床應(yīng)用的時間也較短，仍需進(jìn)一步觀察其臨床療效及安全性。為了觀察國內(nèi)司庫奇尤單抗應(yīng)用于中重度銀屑病治療的臨床情況，本研究選取中重度銀屑病患者27例，應(yīng)用司庫奇尤單抗注射液單藥治療，隨訪并觀察患者的臨床療效與不良反應(yīng)，報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2020年1月—2021年3月于焦作市人民醫(yī)院診斷為中重度斑塊狀銀屑病且符合司庫奇尤單抗適應(yīng)證的患者27例。納入標(biāo)準(zhǔn):①依據(jù)病史和臨床檢查,確診為斑塊型銀屑病[7]。②嚴(yán)重度為中重度,定義為受累體表面積>3%或銀屑病皮損面積及嚴(yán)重度指數(shù)(psoriasis area and severity index,PASI)評分>3分[8]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女。②處于結(jié)核、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等感染性疾病活動期。③有嚴(yán)重肝腎功能異常。④合并惡性腫瘤或嚴(yán)重感染。⑤阿維A等藥物系統(tǒng)治療停藥時間<1個月不納入研究。其中男12例，女15例，年齡20～55(37.9±14.9)歲，病程2～27(23.7±6.2)a，治療前PASI評分為9.4～32.8(23.5±7.6)分。27例患者治療前均完善血常規(guī)、肝腎功能、術(shù)前傳染病檢查，結(jié)核菌素試驗(PPD)和結(jié)核感染T細(xì)胞斑點檢測(T-spot)排除結(jié)核，腫瘤標(biāo)志物篩查排除腫瘤，胸部 CT排除肺部感染等，對女性患者，采用尿人絨毛膜促性腺激素(HCG) 或 B超檢查排除妊娠。所有患者均無腫瘤個人史和急慢性感染史，3個月內(nèi)均未接受過其他類型生物制劑的治療，均未合并關(guān)節(jié)型銀屑病。27例患者均曾接受外用藥物、紫外線照射治療和系統(tǒng)性使用阿維A類或其他口服藥物治療。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 27例患者均采用司庫奇尤單抗注射液(Novartis Pharma Schweiz AG，注冊證號：S20190023，規(guī)格：1 mL:150 mg)單藥治療，分別于第0、1、2、3、4、8、12周皮下注射司庫奇尤單抗注射液300 mg，療程共12周。

1.2.2 評價指標(biāo) 分別于治療前和治療后第4、8、12周評估并記錄患者PASI評分(根據(jù)患者皮損面積和嚴(yán)重程度累加計算分值，評分值越高表示病情越重，總分0～72分，>3分或皮損受累總體表面積>3%即滿足中重度銀屑病診斷標(biāo)準(zhǔn))，計算患者PASI改善率=(治療前PASI評分-治療后PASI評分)∕治療前PASI評分×100%[9]，于第4、8、12周計算并統(tǒng)計達(dá)到PASI 75(即PASI改善率>75%)和PASI 90(即PASI改善率>90%)的患者數(shù)量，同時復(fù)查患者血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)及肝腎功能指標(biāo)。觀察并隨訪患者發(fā)生不良反應(yīng)(如：感染，結(jié)核感染、播散或復(fù)發(fā)，HBV再激活、誘發(fā)腫瘤，肝腎功能損傷等)情況。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 所有患者均接受12周司庫奇尤單抗規(guī)律治療。4周時13例達(dá)PASI 75，應(yīng)答率為48.14%，5例達(dá)PASI 90，應(yīng)答率為18.51%；8周時24例達(dá)PASI 75，應(yīng)答率為88.89%，16例達(dá)PASI 90，應(yīng)答率為59.26%；12周時26例達(dá)PASI 75，應(yīng)答率為96.29%，22例達(dá)PASI 90，應(yīng)答率為81.48%；所有病例經(jīng)12周規(guī)律治療后，病情均得到明顯改善，見圖1。治療期間某患者皮損變化見圖2-3。

圖1 臨床療效

圖2 治療前皮損情況

圖3 治療8周后皮損情況

2.2 不良反應(yīng) 治療期間僅1例發(fā)生輕癥上呼吸道感染，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，血常規(guī)及CRP等相關(guān)感染指標(biāo)無明顯升高，給予抗感染及對癥治療后即好轉(zhuǎn)。其余患者復(fù)查血常規(guī)、CRP及肝腎功能等均未發(fā)生明顯改變，所有患者均未發(fā)生惡性腫瘤及嚴(yán)重感染等疾病。

3 討論

銀屑病臨床上主要表現(xiàn)為局限或泛發(fā)的鱗屑性紅斑和斑塊，好發(fā)于頭部、背部及四肢伸側(cè)，嚴(yán)重者可泛發(fā)至全身，傳統(tǒng)藥物對銀屑病的治療往往起效緩慢，療效有限且不良反應(yīng)較多，目前尚無藥物能夠徹底治愈銀屑病或控制其復(fù)發(fā)[10-11]。在銀屑病的治療中，PASI 75是銀屑病治療達(dá)標(biāo)的基本指標(biāo)，但隨著銀屑病治療方法和臨床療效的發(fā)展及人民生活水平的不斷提高，如今多數(shù)患者治療的期望目標(biāo)已經(jīng)達(dá)到PASI 90甚至PASI 100[12]。近年來隨著對銀屑病發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，銀屑病靶向制劑逐漸受到研究者們的重視。雖然早期的一些靶向生物制劑因會誘發(fā)感染及腫瘤等安全性問題，已經(jīng)被停止使用，但其靶向制劑治療的合理性及有效性已在臨床應(yīng)用中得到證實。隨著Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子IL-17A、角質(zhì)形成細(xì)胞的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路逐漸被闡明，特異性阻斷IL-17A信號通路也成為靶向治療銀屑病的新靶點[13]。

IL-17家族主要包含6個配體(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F)，被細(xì)胞分泌后與對應(yīng)的IL-17受體結(jié)合發(fā)揮其相應(yīng)的生物學(xué)功能。IL-17A是最早發(fā)現(xiàn)的IL-17配體之一，也是目前研究者們關(guān)注最多和研究最廣的炎癥細(xì)胞因子。IL-17A主要由Th17細(xì)胞產(chǎn)生，有研究[14]發(fā)現(xiàn)，在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中，包括角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞在內(nèi)的多種細(xì)胞表達(dá)IL-17A受體。有文獻(xiàn)[15-17]表明,IL-17A的血清表達(dá)水平與銀屑病皮損面積與PASI具有明顯的相關(guān)性，且銀屑病患者治療后血清及組織中IL-17A的表達(dá)水平較治療前明顯下降。在銀屑病的發(fā)生發(fā)展過程中，IL-17A等銀屑病相關(guān)細(xì)胞因子過度激活，從而導(dǎo)致角質(zhì)形成細(xì)胞異常分化和增殖，是銀屑病發(fā)病的重要節(jié)點[18]。

司庫奇尤單抗是全球首個上市的選擇性靶向結(jié)合和中和IL-17A的單抗藥物，通過抑制IL-17A與其受體的相互作用，抑制下游促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放，從而阻斷銀屑病的發(fā)生和發(fā)展[5]。在對中重度銀屑病的治療中，司庫奇尤單抗在皮損清除率和對患者生活質(zhì)量的改善方面均優(yōu)于烏司奴單抗，在安全性方面兩者無明顯差異，主要表現(xiàn)為頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染等[19]。有研究[20]顯示，應(yīng)用司庫奇尤單抗300 mg治療時，平均3周即可使PASI評分下降50%，而依那西普治療中則需要7周才能達(dá)到相同的療效水平。國外研究[6]通過隨機(jī)、雙盲及安慰劑對照的Ⅲ期臨床測試評價了司庫奇尤單抗治療中重度銀屑病的有效性及安全性，結(jié)果顯示第12周81.6%患者達(dá)到PASI 75,59.2%患者達(dá)PASI 90。本研究使用與上述文獻(xiàn)相同的治療方案，隨訪記錄得到了應(yīng)用司庫奇尤單抗治療國內(nèi)中重度銀屑病12周內(nèi)的治療改善率，相較于上述國外文獻(xiàn)的報道，本研究觀察到的治療有效率略高，表明司庫奇尤單抗應(yīng)用于國內(nèi)銀屑病人群同樣具有顯著的療效。

在安全性方面，司庫奇尤單抗耐受性良好，患者注射部位的不良反應(yīng)很少，嚴(yán)重感染、惡性腫瘤的發(fā)生率較低，偶見不良反應(yīng)為鼻咽炎、上呼吸道感染等，多為輕度或中度，對癥治療后恢復(fù)良好，通常不會導(dǎo)致治療中斷[21-22]。國內(nèi)也有報道，司庫奇尤單抗在治療中重度斑塊狀銀屑病時，起效迅速，起效時間為(1.6±0.37)d，不良反應(yīng)較少，且程度輕微[23]。本研究觀察到，多數(shù)患者在注射司庫奇尤單抗第1周后皮損及自覺癥狀即有明顯好轉(zhuǎn)，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。司庫奇尤單抗相較于其他類型的生物制劑具有更優(yōu)越的療效，且不易產(chǎn)生嚴(yán)重感染、多發(fā)性硬化、潛伏結(jié)合或乙型肝炎再激活等不良反應(yīng)[24]。傳統(tǒng)銀屑病治療藥物如氨甲蝶呤，通常伴有惡心、乏力等不良反應(yīng)和肝毒性、血液代謝異常等風(fēng)險[25]，司庫奇尤單抗則基本不會出現(xiàn)類似情況，且療效更為可靠。在本研究中，所有患者均未發(fā)生惡性腫瘤及嚴(yán)重感染等疾病，僅1例在治療過程中發(fā)生上呼吸道感染，表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，給予抗感染及對癥治療后即好轉(zhuǎn)。

BISSONNETTE等[26]通過對168名銀屑病患者5 a的隨訪調(diào)查發(fā)現(xiàn)，司庫奇尤單抗藥物在銀屑病的長期維持治療過程中顯著改善了患者的生活質(zhì)量，能維持良好的療效且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。截至目前國外已有司庫奇尤單抗對特殊部位銀屑病如：掌跖部位銀屑病、頭皮銀屑病、甲銀屑病等的臨床研究，均表現(xiàn)出良好的療效和耐受性。本課題組計劃對應(yīng)用司庫奇尤單抗治療的銀屑病患者進(jìn)行長期的隨訪調(diào)查，并在嚴(yán)格把握禁忌證的基礎(chǔ)上，將司庫奇尤單抗應(yīng)用于國內(nèi)一些特殊部位的難治性銀屑病患者的治療，繼續(xù)觀察該藥物的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)。