魏莉莎

（信陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院附屬醫(yī)院，河南 信陽 464000）

短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）表現(xiàn)為一過性的癱瘓、感覺障礙、失語等腦功能障礙癥狀，多數(shù)可在1h內(nèi)緩解，緩解后不留下神經(jīng)功能缺損癥狀，但易反復(fù)發(fā)作[1]。TIA發(fā)生后，繼發(fā)缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，若未在短時(shí)間內(nèi)得到有效救治，可帶來嚴(yán)重后果?？寡“迨侵委烼IA的主要手段之一，其中阿司匹林與氯吡格雷是臨床應(yīng)用最廣泛的兩種抗血小板藥物，兩種藥物聯(lián)用的有效性與安全性是許多醫(yī)師頗為關(guān)注的問題。本研究將阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用于TIA的治療，并觀察其對腦血流動(dòng)力學(xué)、血清細(xì)胞因子的影響，探索其作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入我院2017年3月至2019年3月收治的140例TIA患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組70例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭顱MRI或CT顯示無占位、出血或責(zé)任梗死灶；表現(xiàn)出至少1次短暫、可逆的局部腦缺血癥狀；對本研究知情同意且自愿配合。排除標(biāo)準(zhǔn)：有既往急性腦血管病病史；患有惡性腫瘤；合并嚴(yán)重的肝腎功能不全、凝血功能異常；近期有嚴(yán)重消化道潰瘍；妊娠期、哺乳期女性。病情危險(xiǎn)程度采用ABCD2評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。兩組患者基線臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 治療方法：所有患者完善相關(guān)檢查后，予以吸氧、降壓、調(diào)脂、營養(yǎng)支持等對癥治療。在此基礎(chǔ)上，對照組患者予以阿司匹林100mg/次，1次/d晚上服用，連續(xù)用藥2周。觀察組患者在對照組的基礎(chǔ)上加服氯吡格雷75mg/次，1次/d，連續(xù)用藥2周。

1.3 觀察指標(biāo)：比較兩組患者臨床療效，治療前、治療2周后大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，血清細(xì)胞因子，及治療期間出血事件發(fā)生情況。①療效評估：顯效：1d內(nèi)病情發(fā)作得以控制，14d內(nèi)未再次發(fā)作；有效：1～7d內(nèi)病情得以控制，14d內(nèi)未再次發(fā)作；無效：病情反復(fù)發(fā)作，或進(jìn)展為腦梗死，總有效率=（顯效例數(shù)+有效率）/總例數(shù)×100%[3]；②腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)：采用經(jīng)顱彩色多普勒超聲測定大腦中動(dòng)脈峰流速、平均流速、峰流速差值、流速差值；③血清細(xì)胞因子：采集空腹外周靜脈血5mL，離心分離血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）水平，免疫比濁法檢測血清中超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平；④出血事件：包括腦出血、皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道出血等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法；運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS17.0分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較：治療2周后，觀察組總有效率高于對照組（P<0.05），詳見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n（%）]

2.2 兩組大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較：治療2周后，兩組峰流速、平均流速均較治療前升高，且觀察組高于對照組，峰流速差值、流速差值均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），詳見表2。

表2 兩組患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

表2 兩組患者大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)比較（±s）

組別 時(shí)間 峰流速 平均流速 峰流速差值 流速差值觀察組 治療前 56.54±3.69 33.14±2.39 28.91±3.22 19.12±3.37治療2周后 69.93±4.47 42.37±3.02 12.70±2.09 11.69±2.26 t 27.458 28.549 51.082 22.083 P 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 治療前 56.52±3.21 33.32±3.36 28.87±3.20 19.18±3.47治療2周后 65.46±4.42 40.18±2.67 15.81±4.12 14.73±3.31 t 19.606 19.036 29.855 10.983 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t組間 5.949 5.545 5.632 6.346 P組間 0.000 0.000 0.000 0.000

2.3 兩組血清細(xì)胞因子水平比較：治療2周后，兩組血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P<0.05），詳見表3。

表3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

表3 兩組患者血清細(xì)胞因子水平比較（±s）

組別 時(shí)間 hs-CRP（umol/L） IL-6（pg/mL） TNF-α（ug/L） TGF-β1（ug/L）觀察組 治療前 7.85±1.74 193.83±25.37 70.83±8.34 56.45±9.81治療2周后 4.21±1.53 137.92±26.83 25.75±6.73 42.51±3.22 t 18.627 15.041 14.524 17.902 P 0.000 0.000 0.000 0.000對照組 治療前 7.74±1.52 196.75±27.47 68.47±9.33 55.96±10.25治療2周后 5.53±1.58 149.65±29.93 33.54±7.85 50.02±3.62 t 11.929 13.731 34.022 7.166 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t組間 5.021 2.442 6.303 12.969 P組間 0.000 0.016 0.000 0.000

2.4 兩組血液流變學(xué)狀態(tài)比較：治療期間，兩組均未出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重出血事件，觀察組出現(xiàn)皮膚黏膜出血2例、牙齦出血3例、消化道出血1例，總發(fā)生率為8.57%；對照組出現(xiàn)皮膚黏膜出血2例，牙齦出血2例，總發(fā)生率為5.71%。兩組出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.431，P=0.512）。

3 討論

TIA通常發(fā)病急驟，若不及時(shí)予以有效治療，有很大概率發(fā)展為腦梗死。TIA的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前有炎癥、微栓子、腦血管痙攣等學(xué)說。根據(jù)微栓子學(xué)說，動(dòng)脈粥樣硬化可造成血流動(dòng)力學(xué)改變及微血管栓塞，進(jìn)而造成局部腦組織缺血。

腦血管損傷伴隨血管內(nèi)皮屏障受損，血小板與暴露的膠原相互作用，血小板聚集、黏附在受損的內(nèi)膜上，血管收縮活性物質(zhì)大量合成、分泌，促進(jìn)血小板的再生、血管收縮及血栓形成[4]。因此，動(dòng)脈粥樣硬化患者發(fā)生TIA的過程中，血小板聚集發(fā)揮關(guān)鍵作用。抗血小板治療已成為公認(rèn)的治療、預(yù)防缺血性腦血管疾病的基礎(chǔ)，且被證實(shí)可降低急性心腦血管疾病的發(fā)生率及死亡率。本研究結(jié)果顯示，采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療的觀察組患者較單用阿司匹林治療的對照組患者治療總有效率更高，峰流速、平均流速較對照組升高更為顯著，且峰流速差值、流速差值較對照組下降更為顯著，與郭榮云[5]的文獻(xiàn)研究一致，提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療可增強(qiáng)療效，改善大腦中動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)。阿司匹林為應(yīng)用較廣泛的抗血小板藥物，是一種血小板環(huán)氧化酶抑制劑，可對環(huán)氧化酶形成永久性的破壞，抑制血小板聚集激活物質(zhì)的合成，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗血栓、改善微循環(huán)的作用。然而臨床應(yīng)用中顯示，阿司匹林對部分患者療效不理想，可能原因是存在阿司匹林抵抗[6]。針對出現(xiàn)阿司匹林抵抗的原因，目前有如下解釋：受體基因多態(tài)性的影響；療程、劑量不足，未規(guī)律用藥；炎癥感染刺激使新生血小板增加，血小板對激活劑敏感性降低。氯吡格雷是一種非競爭性腺苷二磷酸（ADP）P2Y12受體拮抗劑，可與血小板P2Y12受體特異性結(jié)合，且這種結(jié)合是不可逆的，因此可抑制血小板聚集，較少血栓形成。

研究表明，炎癥反應(yīng)與缺血性腦血管疾病的發(fā)生、病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，相關(guān)炎癥因子被認(rèn)為是TIA等缺血性腦血管疾病不良預(yù)后的主要影響因素。TIA患者體內(nèi)炎癥因子水平異常變化可能造成血管內(nèi)皮功能損傷，影響腦血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，使病情加劇。hs-CRP、IL-6、TNF-α為炎癥因子典型代表，TIA患者體內(nèi)可檢測到血清中上述炎癥因子水平升高。TGF-β1為多功能細(xì)胞因子，多種細(xì)胞類型均可合成、表達(dá)相應(yīng)受體，但在腦神經(jīng)細(xì)胞缺血、缺氧時(shí)表達(dá)異常升高，并大量轉(zhuǎn)移至炎癥部位，故血清中TGF-β1水平可反映腦組織缺血缺氧程度及腦血流狀況。本研究觀察兩組患者血清上述細(xì)胞因子水平變化顯示，兩組血清hs-CRP、IL-6、TNFα、TGF-β1水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林可更有效緩解炎癥反應(yīng)，這也是其改善療效的可能作用機(jī)制之一。氯吡格雷用藥后經(jīng)小腸吸收，半衰期約6h，連續(xù)用藥3~5d后血藥濃度趨于穩(wěn)定，且活性存在劑量依賴性，長期規(guī)律用藥則體內(nèi)無抗血小板活性化合物經(jīng)肝臟代謝，形成不影響血小板聚集功能的羧酸鹽衍生物。觀察患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組均未出現(xiàn)腦出血等嚴(yán)重出血事件，皮膚黏膜出血、牙齦出血、消化道出血等出血事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩藥聯(lián)合不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，實(shí)施氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療TIA，可改善腦部血流，緩解炎癥損傷，改善患者預(yù)后，同時(shí)不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。