周長(zhǎng)帥，楊越超，崔歡歡，陳 磊，陳 鑫，郝 斌，童 彤，曹依群

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射診斷科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

小腦轉(zhuǎn)移瘤占腦轉(zhuǎn)移瘤的15% ～ 20%［1-2］，因后顱窩體積小，小腦轉(zhuǎn)移瘤可導(dǎo)致梗阻性腦積水而危及患者生命，預(yù)后較幕上轉(zhuǎn)移瘤更差。外科手術(shù)切除腫瘤可有效解除顱內(nèi)高壓，預(yù)防腦積水，并為后續(xù)的綜合治療創(chuàng)造條件，從而延長(zhǎng)患者的生存期。為探索小腦轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后影響生存的相關(guān)因素，本研究回顧性分析了2016年1月—2020年10月于復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科住院的36例小腦轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床資料和病理學(xué)特點(diǎn)。

1 材料和方法

1.1 病例資料

收集2016年1月—2020年10月，在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)外科住院接受手術(shù)治療，且手術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移瘤的患者共287例，其中行小腦轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)的患者共計(jì)41例。排除5例（小腦囊性病灶行歐瑪亞囊植入2例，病理學(xué)診斷結(jié)果為壞死1例，失訪2例），共36例小腦轉(zhuǎn)移瘤的患者納入本研究。收集分析患者的年齡、性別、臨床癥狀、功能狀態(tài)（Karnofsky Performance Status，KPS）評(píng)分、顱外轉(zhuǎn)移情況、腫瘤大小、腫瘤個(gè)數(shù)、腫瘤周?chē)[、病理學(xué)診斷結(jié)果及術(shù)前、術(shù)后的治療情況。

1.2 影像學(xué)資料

收集患者術(shù)前1周內(nèi)顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃+增強(qiáng)資料，由一名放射診斷科專(zhuān)科醫(yī)師和1名神經(jīng)外科副主任醫(yī)師共同讀片，評(píng)估腫瘤的個(gè)數(shù)、直徑、瘤周水腫。使用水腫指數(shù)（edema index，EI）值評(píng)估瘤周的水腫情況，EI值是指T1增強(qiáng)相位上水腫與腫瘤冠狀位、矢狀位、軸位的最長(zhǎng)徑的乘積的比值。其中EI值1.0 ～ 1.5認(rèn)定為輕度水腫，EI值1.5 ～ 2.0不伴有腦積水為中度水腫，EI值2.0以上伴有腦積水為重度水腫［3］?；颊咝g(shù)前2周內(nèi)完善肺部增強(qiáng)CT、全身骨掃描、腹部增強(qiáng)CT、腹部B超或全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像（positron emission tomography and computed tomography，PET/CT）檢查，評(píng)估患者全身轉(zhuǎn)移情況。局限于原發(fā)臟器或周?chē)馨徒Y(jié)的認(rèn)定為無(wú)顱外轉(zhuǎn)移，合并器官遠(yuǎn)處淋巴結(jié)或腦以外的其他臟器轉(zhuǎn)移認(rèn)定為顱外轉(zhuǎn)移。術(shù)后72 h內(nèi)采用顱腦增強(qiáng)MRI評(píng)估腫瘤切除程度。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

手術(shù)指征：① 單發(fā)的小腦轉(zhuǎn)移瘤，有無(wú)癥狀，預(yù)期手術(shù)可獲益。② 多發(fā)病灶，但小腦病灶體積大或有明顯腦水腫，導(dǎo)致臨床癥狀。③ 巨大囊性病灶的小腦轉(zhuǎn)移瘤，放射治療效果差。④ 合并小腦轉(zhuǎn)移瘤出血。排除指征：① 彌漫多發(fā)且無(wú)明顯占位效應(yīng)的小腦轉(zhuǎn)移瘤。 ② 小腦轉(zhuǎn)移瘤位置深在，累及腦干。③ 無(wú)明顯占位效應(yīng)，且術(shù)前病理學(xué)檢查證實(shí)的小細(xì)胞肺癌或其他放化療敏感腫瘤。④ 僅做了歐馬亞囊植入，無(wú)病理學(xué)檢查結(jié)果，或病理學(xué)檢查結(jié)果提示為壞死。⑤ 失訪患者。

1.4 隨訪

術(shù)后每1 ～ 2個(gè)月進(jìn)行隨訪，隨訪方式為電話隨訪結(jié)合門(mén)診隨訪。末次隨訪時(shí)間為2021年10月30日，中位隨訪時(shí)間為14個(gè)月。經(jīng)病理學(xué)檢查確診為小腦轉(zhuǎn)移瘤患者共38例，其中失訪患者2例，失訪率為5.26%。生存時(shí)間是從手術(shù)之日（若兩次手術(shù)則按照第一次手術(shù)的日期）至最后一次隨訪評(píng)估的日期或死亡日期。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用R語(yǔ)言軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析作圖，采用Kaplan-Meier法對(duì)每個(gè)臨床因素的不同水平進(jìn)行生存分析。對(duì)單因素生存分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型進(jìn)行多因素生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本組患者中，男性20例（55.56%），女性16例（44.44%），年齡（58.75±8.99）歲。中位生存期為（14.25±9.64）個(gè)月，均在訪；死亡患者22例。原發(fā)腫瘤與腦轉(zhuǎn)移瘤同時(shí)發(fā)現(xiàn)14例（38.89%），原發(fā)腫瘤治療后進(jìn)展22例（61.11%）。臨床癥狀上表現(xiàn)為頭痛、頭暈17例（47.22%），惡心13例（36.11%），伴嘔吐11例（30.56%），術(shù)前伴有行路不穩(wěn)等 11 例（30.56%），無(wú)癥狀查體發(fā)現(xiàn)5例（13.89%）。

結(jié)合術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果及臨床資料，36例患者中肺癌腦轉(zhuǎn)移19例：肺腺癌13例，小細(xì)胞肺癌6例，其中間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）陽(yáng)性2例，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）陽(yáng)性6例；乳腺癌轉(zhuǎn)移7例，其中人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽(yáng)性4例，三陰性2例，雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽(yáng)性1例；腸癌轉(zhuǎn)移4例，惡性黑色素瘤轉(zhuǎn)移2例，胰腺癌轉(zhuǎn)移1例，腎癌轉(zhuǎn)移1例，卵巢癌轉(zhuǎn)移1例，輸卵管癌轉(zhuǎn)移1例（表 1）。

表1 36例小腦轉(zhuǎn)移瘤患者臨床病理學(xué)特征Tab.1 Clinicopathological features of 36 patients with cerebellar metastases

2.2 影像學(xué)特點(diǎn)

患者術(shù)前1周內(nèi)顱腦增強(qiáng)MRI提示：36例患者中僅小腦有單發(fā)病灶18例，顱內(nèi)2個(gè)病灶10例（1例為幕下兩個(gè)病灶，9例為幕上和幕下各一個(gè)病灶），顱內(nèi)3個(gè)及以上病灶的8例。局限于幕下19例，合并幕上17例。腫瘤出血4例。腫瘤大?。?4例腫瘤直徑≥3 cm，12例腫瘤直徑＜3 cm。根據(jù)EI值結(jié)合腦積水情況分析，瘤周輕度水腫16例，中度水腫11例，重度水腫9例。

2.3 治療方式及術(shù)后并發(fā)癥

36例腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，局限于小腦的單發(fā)病灶有18例患者，其中16例采取小腦腫瘤全切（圖1），2例采取部分切除；含兩個(gè)病灶的10例患者中，5例患者分次手術(shù)切除幕上、幕下病灶，1例患者一次切除小腦兩個(gè)病灶，其余4例患者僅全切小腦責(zé)任病灶；3個(gè)病灶及以上的患者僅全切小腦的責(zé)任病灶。瘤周中度、重度水腫的20例患者切除小腦腫瘤后均給予去除骨瓣減壓。術(shù)后腦部放療20例，術(shù)后靶向治療18例，其中抗EGFR治療6例，抗ALK治療2例，抗HER2治療4例，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）治療5例，其他1例。術(shù)后皮下積液1例，術(shù)后顱內(nèi)感染1例，余未見(jiàn)其他并發(fā)癥。

圖1 左側(cè)小腦轉(zhuǎn)移瘤 Fig.1 Left cerebellar metastasis

2.4 術(shù)后生存期及影響因素

36例小腦轉(zhuǎn)移瘤患者外科手術(shù)后的中位生存期為（14.25±9.64）個(gè)月。19例肺癌小腦轉(zhuǎn)移患者術(shù)后的中位生存期為（14.3±11.4）個(gè)月，其中小細(xì)胞肺癌平均生存期為8.5個(gè)月，肺腺癌平均生存期為17.0個(gè)月；7例乳腺癌小腦轉(zhuǎn)移患者平均生存期為15.4個(gè)月；腸癌小腦轉(zhuǎn)移瘤平均生存期為15.3個(gè)月；黑色素瘤小腦轉(zhuǎn)移患者2例，平均生存期為4.5個(gè)月；卵巢癌小腦轉(zhuǎn)移患者1例，隨訪12.0個(gè)月，存活；輸卵管癌小腦轉(zhuǎn)移患者1例，隨訪23.0個(gè)月，存活。胰腺癌小腦轉(zhuǎn)移患者1例，生存期13.0個(gè)月，死亡。腎癌小腦轉(zhuǎn)移患者1例，隨訪15.0個(gè)月，存活（表1）。

單因素Cox回歸分析提示，對(duì)于小腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后預(yù)后影響的因素有：病灶≥3個(gè)（P=0.008），術(shù)后輔助放療（P=0.004），術(shù)后靶向治療（P=0.022），Ki-67增殖指數(shù)≥50%（P=0.017）。其中病灶≥3個(gè)、Ki-67增殖指數(shù)≥50%提示小腦轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后預(yù)后較差，術(shù)后輔助放療、術(shù)后靶向治療有助于延長(zhǎng)患者的術(shù)后生存期。多因素Cox分析提示Ki-67增殖指數(shù)≥50%是小腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P=0.039）；而術(shù)后靶向治療（P=0.006）、術(shù)后輔助放療（P＜0.001）是小腦轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)后的獨(dú)立的保護(hù)性因素（表2，圖2）。小腦轉(zhuǎn)移瘤的瘤周水腫程度的Kaplan-Meier生存分析見(jiàn)圖 3。

圖2 小腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后預(yù)后因素的Kaplan-Meier生存分析 Fig.2 Kaplan-Meier survival analysis of prognostic factors after cerebellar metastases resection

圖3 小腦轉(zhuǎn)移瘤的瘤周水腫程度的Kaplan-Meier生存分析Fig.3 Kaplan-Meier survival analysis of peritumoral edema of cerebellar metastases

表2 36例小腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后因素的單因素及多因素Cox回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of 36 cases of cerebellar metastases

3 討 論

臨床上，小腦轉(zhuǎn)移瘤有發(fā)病急、進(jìn)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)，尤其是轉(zhuǎn)移瘤周?chē)[加重或卒中，可導(dǎo)致急性梗阻性腦積水，誘發(fā)腦疝危及患者生命。外科手術(shù)切除小腦轉(zhuǎn)移瘤，可快速緩解顱內(nèi)高壓，挽救患者生命及提高患者的生活質(zhì)量。本研究中，5例患者術(shù)后的KPS評(píng)分較術(shù)前明顯提高，顯著改善了患者生活質(zhì)量。臨床癥狀上，與幕上轉(zhuǎn)移瘤相比，頭痛等顱內(nèi)高壓癥狀和行走不穩(wěn)等共濟(jì)失調(diào)的癥狀發(fā)生率較幕上轉(zhuǎn)移瘤高，而癲癇的發(fā)生率較幕上的轉(zhuǎn)移瘤低［1，4］。本研究的36例小腦轉(zhuǎn)移瘤患者中，頭痛、頭暈等非特異性癥狀以及行走不穩(wěn)等共濟(jì)失調(diào)癥狀發(fā)生率分別為47.22%和30.56%。

腦轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后的影響因素對(duì)手術(shù)適應(yīng)證的選擇非常重要。而腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后評(píng)價(jià)體系，隨著對(duì)腦轉(zhuǎn)移瘤的認(rèn)識(shí)和診療技術(shù)的提高，也在不斷變化［5］。腦轉(zhuǎn)移瘤患者中遞歸劃分分級(jí)（recursive partitioning analysis，RPA）Ⅰ級(jí)（KPS評(píng)分≥70分，＜65歲，原發(fā)腫瘤控制良好，無(wú)顱外轉(zhuǎn)移）的患者中位生存期為7個(gè)月，分級(jí)預(yù)后評(píng)估（Graded Prognostic Assessment，GPA）評(píng)分3.5 ～ 4.0分（KPS評(píng)分90 ～ 100分、＜50歲、腦轉(zhuǎn)移瘤個(gè)數(shù)1個(gè)、無(wú)顱外轉(zhuǎn)移）患者的中位生存期為14.8個(gè)月，而在肺腺癌腦轉(zhuǎn)移的GPA 評(píng)分3.5 ～ 4.0分（KPS評(píng)分90 ～ 100分、無(wú)顱外轉(zhuǎn)移、EGFR或ALK陽(yáng)性）患者的中位生存期可達(dá) 46.8個(gè)月［6-8］。

而關(guān)于小腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后影響因素的臨床研究相對(duì)較少。Chaichana等［4］在一項(xiàng)140例小腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，小腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后患者的中位生存期為較幕上腦轉(zhuǎn)移瘤患者術(shù)后生存期稍短，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（8.2個(gè)月vs9.9個(gè)月，P=0.11），顱內(nèi)腫瘤病灶數(shù)目（≤3個(gè)）、腫瘤體積（直徑≤3 cm）、術(shù)后放療是小腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素。李建峰等［9］在一項(xiàng)37例小腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后的研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前顱外轉(zhuǎn)移是小腦轉(zhuǎn)移瘤術(shù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而術(shù)后輔助放化療是獨(dú)立的保護(hù)性因素。本研究結(jié)果顯示，腫瘤個(gè)數(shù)≥3個(gè)是預(yù)后不良因素（P=0.019），術(shù)后放療、靶向治療治療有助于延長(zhǎng)患者的生存期（P=0.016，P=0.002），腫瘤直徑≥3 cm無(wú)明顯的預(yù)后提示意義，這可能與入組的患者中大部分給予腫瘤全切有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，3個(gè)或以上的腫瘤切除預(yù)后相較于單發(fā)腫瘤的手術(shù)預(yù)后明顯較差，可能與顱內(nèi)腫瘤無(wú)法全切有關(guān)。

多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤是否建議手術(shù)治療存在一定的爭(zhēng)議。Schacker等［10］在一項(xiàng)127例的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤外科手術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤腫瘤數(shù)目＜4個(gè)、腫瘤全切、術(shù)后全腦放療是患者預(yù)后好的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而在本研究中，含兩個(gè)轉(zhuǎn)移灶的10例患者中，有6例患者進(jìn)行了一期或者分期手術(shù)給予顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤全切。而生存分析提示單發(fā)病灶與兩個(gè)病灶的患者預(yù)后明顯優(yōu)于≥3個(gè)病灶患者的預(yù)后（P=0.019）。周先申等［11］在一項(xiàng)31例多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤切除手術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，年齡＜60歲、腫瘤數(shù)目2 ～ 3個(gè)、術(shù)前 KPS 評(píng)分＞70分的患者可積極考慮手術(shù)，術(shù)后行輔助治療可提高多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的預(yù)后。對(duì)于KPS評(píng)分高的腦內(nèi)寡轉(zhuǎn)移患者，可考慮給予單個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移瘤病灶的全切除。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)高Ki-67增殖指數(shù)組（≥50%）的患者預(yù)后較低Ki-67增殖指數(shù)組的患者差（P=0.011），與既往研究［12］報(bào)道一致，高Ki-67增殖指數(shù)組的乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較差。而肺癌中Ki-67增殖指數(shù)≥30%被認(rèn)為是發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的高危風(fēng)險(xiǎn)因素之一［13］，Ki-67增殖指數(shù)＞40%是非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［14］。因此，對(duì)于高Ki-67增殖指數(shù)的腦轉(zhuǎn)移瘤患者需要更加密切的隨訪，盡早行術(shù)后輔助治療。

嚴(yán)重的腦水腫被認(rèn)為可能是腦轉(zhuǎn)移瘤預(yù)后不良的因素之一［15］，但本研究中，輕、中、重度瘤周水腫患者的預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.52）。原因可能一方面與手術(shù)方式有關(guān)，對(duì)于中、重度水腫的20例小腦轉(zhuǎn)移瘤，我們?cè)谇谐∧X腫瘤后，給予去除骨瓣減壓并打開(kāi)枕骨大孔，以預(yù)防嚴(yán)重的術(shù)后并發(fā)癥。另一方面，在重度水腫的9例患者中，有5例患者術(shù)后給予安羅替尼、貝伐珠單抗緩解水腫治療，有效地緩解術(shù)區(qū)的水腫。

術(shù)后放療、靶向治療可以改善小腦轉(zhuǎn)移瘤患者手術(shù)后的生存期。術(shù)后放療可以延長(zhǎng)患者的生存期，并延長(zhǎng)顱內(nèi)病灶的復(fù)發(fā)時(shí)間，但全腦放療會(huì)增加認(rèn)知損傷［16］。故對(duì)于顱腦寡轉(zhuǎn)移的患者，立體定向放射治療可以提高顱內(nèi)腫瘤控制率，也可降低認(rèn)知損傷的發(fā)生率［17］。而對(duì)于彌漫多發(fā)的腦轉(zhuǎn)移瘤，更加推薦全腦的放療。

靶向治療已逐漸成為驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移性腫瘤的主要治療方式。其中肺腺癌EGFR、ALK陽(yáng)性的患者，靶向藥物對(duì)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶有一定的治療效果，而對(duì)于K-ras突變的肺癌腦轉(zhuǎn)移尚無(wú)有效的靶向藥物［1，18-19］。對(duì)于EGFR陽(yáng)性的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，三代藥物奧西替尼已經(jīng)成為一線治療的藥物。而對(duì)于ALK陽(yáng)性的患者，阿來(lái)替尼也有優(yōu)于克唑替尼的顱內(nèi)腫瘤控制率及更長(zhǎng)的生存獲益［20-21］。對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，曲妥珠單抗因相對(duì)分子量大、透過(guò)血腦屏障能力差等原因，對(duì)于乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的治療效果不佳。而鞘內(nèi)注射曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤較靜脈用藥有更好的顱內(nèi)腫瘤控制率，曲妥珠單抗-美坦新偶聯(lián)物（T-DM1）治療HER2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移是一種可以嘗試的治療方法［22-23］。而對(duì)于三陰性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移目前仍無(wú)明顯有效的治療方法［24］。此外，對(duì)于水腫較重的腦轉(zhuǎn)移瘤，抗VEGF的靶向治療也可以明顯改善患者的生活質(zhì)量［25-26］。對(duì)于存在EGFR、ALK基因突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移瘤的術(shù)后靶向治療和放療的選擇時(shí)機(jī)，仍存在一定的爭(zhēng)議。而對(duì)于EGFR陽(yáng)性的肺癌腦轉(zhuǎn)移瘤，靶向治療聯(lián)合放療的患者較單純靶向治療可獲得更長(zhǎng)的生存期。

本研究存在一定的局限性，本研究為單中心回顧性研究，具有一定的選擇性偏倚。此外，此次研究樣本量有限，未能按照原發(fā)腫瘤等進(jìn)行更詳細(xì)的亞組分析，可能存在混雜因素，進(jìn)而影響統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，需要更大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

總之，小腦轉(zhuǎn)移瘤行外科手術(shù)切除后，可以解除占位效應(yīng)，獲得術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果，指導(dǎo)下一步的綜合治療。術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，Ki-67增殖指數(shù)≥50%的患者，需密切隨訪，盡早開(kāi)展術(shù)后的輔助治療，術(shù)后腦部放療和靶向治療有助于延長(zhǎng)小腦轉(zhuǎn)移瘤患者的生存期。