陳林均， 鄭玲玲， 吳文偉， 李晨， 陳小玲， 陳艷

脂類是身體儲(chǔ)能和供能的重要物質(zhì)，也是生物膜的重要結(jié)構(gòu)成分。以往脂類代謝的研究總是與心腦血管疾病緊密聯(lián)系在一起，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，脂類代謝產(chǎn)物參與了許多生理病理過程的調(diào)節(jié)，對(duì)于生命活動(dòng)及疾病的防治具有重要意義[1-2]。

肺部感染是指各類病原體(細(xì)菌、病毒、真菌等)引起的氣管-支氣管和肺實(shí)質(zhì)的感染，亦稱下呼吸道感染或支氣管-肺部感染，是一種常見的臨床疾病，以細(xì)菌性肺炎最為常見。細(xì)菌感染過程中，機(jī)體會(huì)釋放大量的炎癥介質(zhì)。研究表明，炎癥介質(zhì)與脂類代謝異常密切相關(guān)，可從脂類的合成、結(jié)構(gòu)及氧化還原等方面影響脂質(zhì)功能的穩(wěn)態(tài)[3]。在感染性疾病(尤其是細(xì)菌感染)中，脂類代謝是如何參與其中并起到什么作用，目前仍值得探索。降鈣素原(procalcitonin, PCT)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate, ESR)、外周血白細(xì)胞(white blood cell, WBC)計(jì)數(shù)是用于評(píng)估感染(尤其是細(xì)菌性)炎癥水平的經(jīng)典指標(biāo)，通過分析細(xì)菌性肺炎患者上述指標(biāo)與血清脂類水平的相關(guān)性，可從側(cè)面反映細(xì)菌感染的嚴(yán)重程度與脂類水平的關(guān)系。為探討成人細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)與脂類代謝的關(guān)系，本研究回顧性分析2019年 6月—2020年11月筆者醫(yī)院呼吸內(nèi)科及感染科收治的183例細(xì)菌性CAP患者的臨床資料，以期為細(xì)菌性CAP患者的防治提供新思路。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 183例中，男性109例(59.56%)，女性74例(40.44%)，年齡(65.64±16.11)歲。呼吸科收治131例，感染科收治52例；合并高血壓病88例(48.09%)，糖尿病36例(19.67%)，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)18例(9.84%)。39例(21.31%)患者治療前長期服用降脂藥物，其中服用阿托伐他汀21例(11.48%)，氟伐他汀10例(5.46%)，瑞舒伐他汀6例(3.28%)，辛伐他汀2例(1.09%)。細(xì)菌性CAP的診斷參考《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》(簡稱《指南》)[4]。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)臨床癥狀、肺部影像學(xué)和痰培養(yǎng)確診為細(xì)菌性肺炎；(2)臨床癥狀及肺部影像學(xué)表現(xiàn)符合細(xì)菌性肺炎但缺乏病原學(xué)依據(jù)(痰培養(yǎng)陰性)的患者，單用抗生素抗感染治療3 d后，癥狀(發(fā)熱、咳嗽、咳痰)、體征(呼吸音及肺部啰音)及炎癥指標(biāo)(PCT、CRP、ESR或WBC)得到明顯改善，且排除應(yīng)用抗生素有效的非典型病原體(如支原體、衣原體)感染引起的肺炎者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重癥肺炎，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《指南》[4]，符合下列1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或≥3項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)者可診斷。主要標(biāo)準(zhǔn)：需要?dú)夤懿骞苄袡C(jī)械通氣治療；膿毒癥休克經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要血管活性藥物治療。次要標(biāo)準(zhǔn)：呼吸頻率≥30次/min；氧合指數(shù)≤250 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)；多肺葉浸潤；意識(shí)障礙或定向障礙；血尿素氮≥7.14 mmol/L；收縮壓<90 mmHg，需積極液體復(fù)蘇。(2)院內(nèi)獲得性肺炎，即入院48 h后所患的肺炎。(3)各種惡性腫瘤化療或結(jié)締組織病后繼發(fā)的肺部感染。(4)節(jié)食患者。

1.2 方法 通過住院病歷收集患者的基本信息及臨床資料，包括痰培養(yǎng)結(jié)果以及入院時(shí)的血脂、CRP、PCT、ESR和外周血WBC。采用免疫比濁法測定血脂和CRP。血脂正常參考值如下：膽固醇(cholesterol， CHOL)3.4～6.1 mmol/L，甘油三酯(triglyceride， TG)0.4～1.86 mmol/L，高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)0.9～1.9 mmol/L，低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)1.1～3.5 mmol/L，載脂蛋白A1(apolipoprotein A1， ApoA1)1.2～1.76 g/L，載脂蛋白B(apolipoprotein， ApoB)0.6～1.1 g/L；CRP的正常參考值為0～8 mg/L。采用電阻法測定WBC，正常參考值為4×109～10×109L-1。采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測PCT，正常參考值為0～0.051 ng/mL。采用魏氏法檢測ESR，正常參考值為0～15 mm/h?；颊呷朐寒?dāng)日行痰培養(yǎng)后予抗生素抗感染治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)算相關(guān)系數(shù)r，并作擬合曲線，控制變量為性別、年齡、糖尿病、高血壓病、冠心病、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、口服降脂藥。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 細(xì)菌性CAP患者PCT與血脂的關(guān)系 在剔除了性別、年齡、基礎(chǔ)病(糖尿病、高血壓病、冠心病)、BMI、口服降脂藥等因素的影響后，183例患者的PCT與CHOL和LDL均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表1，圖1)。

表1 細(xì)菌性CAP患者PCT與血清脂類指標(biāo)的關(guān)系Tab.1 The relationship between PCT and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

PCT：降鈣素原；CHOL：膽固醇；LDL：低密度脂蛋白。A：PCT與CHOL的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.145X-0.348；B：PCT與LDL的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.190X-0.449。圖1 PCT與CHOL和LDL的擬合曲線Fig.1 The curve estimation of PCT and CHOL or LDL-cholesterol

2.2 細(xì)菌性CAP患者ESR與血脂的關(guān)系 183例患者的ESR與血清HDL和ApoA1均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表2，圖2)。

表2 細(xì)菌性CAP患者ESR與血清脂類指標(biāo)的關(guān)系Tab.2 The relationship between ESR and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

ESR：紅細(xì)胞沉降率；HDL：高密度脂蛋白；ApoA1：載脂蛋白A1。A：ESR與HDL的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.366X+1.844；B：ESR與ApoA1的擬合曲線，曲線方程為Y=-0.648X+2.068。圖2 ESR與HDL和ApoA1的擬合曲線Fig.2 The curve estimation of ESR and HDL-cholesterol or ApoA1

2.3 細(xì)菌性CAP患者CRP與血脂的關(guān)系 183例患者的CRP與血清CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表3，圖3)。

表3 細(xì)菌性CAP患者CRP與血清脂類指標(biāo)的關(guān)系Tab.3 The relationship between CRP and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

CRP：C反應(yīng)蛋白；CHOL：膽固醇；HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；ApoA1：載脂蛋白A1；ApoB：載脂蛋白B。A～E：分別為CRP與CHOL、HDL、LDL、ApoA1、ApoB的擬合曲線，曲線方程分別為Y=-0.194X+2.018；Y=-0.758X+2.034；Y=-0.2X+1.752；Y=-1.26X+2.409；Y=-0.358X+1.545。圖3 CRP與CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB的擬合曲線Fig.3 The curve estimation of CRP and CHOL, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, ApoA1 or ApoB

2.4 細(xì)菌性CAP患者WBC與血脂的關(guān)系 183例患者外周血WBC與血清ApoA1呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，表4，圖4)。

表4 細(xì)菌性CAP患者外周血WBC與血清脂類指標(biāo)的關(guān)系Tab.4 The relationship between peripheral blood WBC and serum lipid profiles in patients with bacterial CAP

WBC：白細(xì)胞；ApoA1：載脂蛋白A1。曲線方程為Y=-0.116X+0.992。圖4 WBC與ApoA1的擬合曲線Fig.4 The curve estimation of WBC and ApoA1

3 討 論

脂類代謝異常是指脂類物質(zhì)在體內(nèi)合成、分解、消化、吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生異常，使各組織中脂質(zhì)過多或過少，從而影響身體的功能。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，感染的發(fā)生發(fā)展與脂類代謝異常密切相關(guān)[3]，但脂類代謝與細(xì)菌性CAP的關(guān)系目前尚無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。本研究收集183例細(xì)菌性CAP病例，將性別、年齡、糖尿病、高血壓病、冠心病、BMI、口服降脂藥等可能影響血脂水平的因素設(shè)為控制變量，采用偏相關(guān)分析研究脂類與經(jīng)典的細(xì)菌感染指標(biāo)(PCT、ESR、CRP和WBC)的相關(guān)性，以探討成人細(xì)菌性CAP與脂類代謝異常的關(guān)系。細(xì)菌性CAP是臨床常見病，當(dāng)前其診斷主要依賴于患者的臨床癥狀、影像學(xué)資料和痰培養(yǎng)結(jié)果。臨床上細(xì)菌性CAP通常需進(jìn)行針對(duì)性抗生素治療，由于痰培養(yǎng)需數(shù)日后才能出結(jié)果，一些非細(xì)菌性CAP可能先進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，從而造成抗生素濫用，增加耐藥菌的產(chǎn)生，也加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。本研究通過探討細(xì)菌性CAP患者炎癥指標(biāo)與脂類水平的關(guān)系，找到提高細(xì)菌性CAP診斷和治療的有效性指標(biāo)，從而減少抗生素的過度使用及耐藥菌的產(chǎn)生。

FANG等[6]采用大腸桿菌誘導(dǎo)小鼠急性肺部感染，發(fā)現(xiàn)感染組游離脂肪酸和TG含量增加，認(rèn)為大腸桿菌感染后，肝臟脂質(zhì)代謝紊亂通過激活SREBP-1c相關(guān)脂質(zhì)合成途徑、抑制PPARα相關(guān)脂肪酸氧化途徑而加劇。但本研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性CAP患者的PCT、ESR、CRP及外周血WBC等炎癥相關(guān)指標(biāo)與TG的相關(guān)性并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢奣G并不能作為評(píng)估細(xì)菌性CAP病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)。該結(jié)論與上述文獻(xiàn)不一致，原因可能是細(xì)菌性CAP的病原體多種多樣，不同病原體可能引起不同的改變。

研究發(fā)現(xiàn)，血培養(yǎng)陽性的膿毒癥和菌血癥的患者，CHOL水平顯著降低[7]；SHARMA等[8]也發(fā)現(xiàn)，膿毒血癥患者的CHOL、HDL、LDL、ApoA1和ApoB水平比健康志愿者明顯降低。本研究結(jié)果顯示，細(xì)菌性CAP患者血清CHOL水平與血PCT及CRP水平呈負(fù)相關(guān)，即肺部炎癥越重，血清CHOL水平越低。據(jù)報(bào)道，當(dāng)細(xì)胞受刺激時(shí)會(huì)產(chǎn)生質(zhì)膜筏，而質(zhì)膜筏的組裝是由CHOL和鞘脂長飽和酰基鏈的相互作用驅(qū)動(dòng)的，質(zhì)膜筏合并成更大的平臺(tái)，促進(jìn)部分受體與其相應(yīng)的信號(hào)分子相互作用。這種作用模式常見于免疫受體，包括T細(xì)胞受體(TCR)、Fcγ受體IIa(FcγRIIa)、B細(xì)胞受體(BCR)和Fcε受體I(FcεRI)[9-10]。推測血清CHOL高的患者，生成質(zhì)脂筏的原料更富足，有利于質(zhì)脂筏的生成，最終促進(jìn)免疫受體與信號(hào)相結(jié)合，從而加速機(jī)體對(duì)病原微生物的清除。

HDL主要參與從外周組織將CHOL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。GUO等[11]通過膿毒癥小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，ApoA1敲除的小鼠發(fā)生膿毒癥時(shí)，脂多糖清除率較低，皮質(zhì)酮生成減少，白細(xì)胞募集功能受損，認(rèn)為HDL對(duì)膿毒癥患者具有保護(hù)作用。由游離花生四烯酸代謝的氧化脂肪酸可作用于小腸內(nèi)皮細(xì)胞或腸上皮細(xì)胞。這些細(xì)胞通過產(chǎn)生作用于肝細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子，導(dǎo)致急性期蛋白的產(chǎn)生。正常的HDL或ApoA1模擬肽會(huì)阻斷這一過程。然而，如果急性期反應(yīng)建立，正常的HDL會(huì)轉(zhuǎn)化為急性期HDL，從而失去抑制這一過程的能力，甚至可能與細(xì)胞相互作用而放大急性期反應(yīng)[12-13]。本研究結(jié)果顯示，細(xì)菌性CAP患者ESR及CRP與HDL均呈負(fù)相關(guān)，可能與感染導(dǎo)致CHOL逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及普通HDL大量轉(zhuǎn)化為急性期HDL有關(guān)。ApoA1作為HDL的重要組成成分，與ESR及CRP也呈負(fù)相關(guān)，但外周血WBC計(jì)數(shù)與ApoA1水平呈負(fù)相關(guān)，這與GUO等[11]的研究結(jié)果不符。APoA1在體內(nèi)可阻止T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的相互作用，抑制各種炎癥因子的產(chǎn)生，從而限制炎癥的瀑布效應(yīng)，發(fā)揮抗氧化作用[14]。可見WBC計(jì)數(shù)與ApoA1水平呈負(fù)相關(guān)可能與相對(duì)高水平的APoA1可抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

ApoB是與VLDL和LDL相關(guān)的主要結(jié)構(gòu)蛋白。每個(gè)VLDL是由一分子的ApoB、多拷貝的其他載脂蛋白以及不同數(shù)量的脂質(zhì)(主要是TG)組成。LDL能結(jié)合并中和革蘭陰性菌脂多糖及革蘭陽性菌脂磷壁酸[15]。GAGLIONE等[16]報(bào)道，在人類ApoB(殘基887～922)中發(fā)現(xiàn)2種新的宿主防御肽，它們被發(fā)現(xiàn)具有廣譜抗菌活性，但對(duì)真核細(xì)胞既無毒性也無溶血作用。有學(xué)者通過對(duì)缺乏脂蛋白的小鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，由于缺乏脂蛋白，肺部的ApoB水平顯著降低，可損害肺部感染早期肺部先天防御機(jī)制，致使金黃色葡萄球菌肺炎小鼠炎癥較對(duì)照組加重[17]。本研究也發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌性CAP患者血清LDL與PCT和CRP呈負(fù)相關(guān)，ApoB水平與CRP呈負(fù)相關(guān)，這一結(jié)果可能與上述LDL和ApoB的抗菌作用有關(guān)。

綜上所述，細(xì)菌性CAP患者血清CHOL、LDL、HDL、ApoA1和ApoB水平隨炎癥加重而降低。這一結(jié)果為進(jìn)一步闡明機(jī)制的基礎(chǔ)研究或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。本研究仍存在以下不足之處：(1)本研究為單中心回顧性研究，易造成偏倚。(2)由于是回顧性數(shù)據(jù)，若能取得患者治愈后的血脂水平，將更有意義。