程柏松， 陳錦華， 陳劍暉， 周凱， 羅煒， 鄭松

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率居全身惡性腫瘤的第10位，在男性居第6位，而死亡率居男性第9位[1]。2015年，我國(guó)膀胱癌發(fā)病率位居全身惡性腫瘤第13位，其中男性發(fā)病率8.83/100 000，位居第7位[2]，嚴(yán)重威脅人類的生命和健康。非肌層浸潤(rùn)膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)是指腫瘤局限于黏膜(Ta、Tis)或黏膜下層(T1)，約占膀胱癌的75%[3]。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(transurethral resection of bladder tumor, TURBT)聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療或免疫治療是NMIBC的主要治療方法，而TURBT存在腫瘤切除不徹底、病理分級(jí)和分期低估以及復(fù)發(fā)率高等不足。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南推薦，針對(duì)部分NMIBC患者進(jìn)行二次電切，以求徹底切除腫瘤并進(jìn)行準(zhǔn)確分期，從而降低復(fù)發(fā)率。本研究回顧性分析2013年5月—2020年3月接受二次電切的103例NMIBC患者的臨床資料以及術(shù)后初次復(fù)發(fā)時(shí)間，探討二次電切的臨床意義以及影響腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 103例中，男性81例，女性22例，年齡(61.9±11.5)歲(31～77歲)，隨訪資料均完整。單發(fā)40例，多發(fā)63例；腫瘤大小(27.2±17.8) mm，直徑≥3 cm 50例，<3 cm 53例。根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)關(guān)于膀胱癌的TNM分期第8版進(jìn)行分期，Ta期26例，T1期77例；病理分級(jí)采用WHO 2004分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，低級(jí)別19例，高級(jí)別84例?；颊呔胁食?、增強(qiáng)CT或MR檢查，均無(wú)上尿路積水及占位。

二次電切的適應(yīng)證參考2014年《中國(guó)泌尿外科疾病診斷治療指南》：(1)首次電切不充分；(2)首次電切標(biāo)本無(wú)肌層；(3)T1腫瘤；(4)G3(高級(jí)別)腫瘤，單純?cè)话┏狻?/p>

1.2 治療方法 患者均在全麻下取膀胱截石位，術(shù)前全面檢查膀胱，了解腫瘤的位置、數(shù)目、大小、是否有蒂、是否侵犯輸尿管口。如腫瘤靠近輸尿管口，則提前留置雙J管，以防術(shù)中輸尿管口損傷。切除范圍距腫瘤2 cm，深達(dá)肌層。腫瘤切除完畢，均于創(chuàng)面基底做多點(diǎn)活檢后電凝止血。術(shù)后均常規(guī)行即刻膀胱灌注化療及維持灌注化療(剔除采用卡介苗行膀胱灌注的病例)，灌注藥物為吉西他濱或吡柔比星(均為指南推薦用藥)。二次電切時(shí)間(40.9±17.5)d(20～102 d)；方法：先全面檢查膀胱各壁，再切除首次電切創(chuàng)面瘢痕至肌層。術(shù)后均行膀胱灌注化療，方法同首次電切術(shù)后。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 數(shù)據(jù)采用Excel 2016錄入整理，采用SAS 9.1和SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析?；颊甙磸?fù)發(fā)與否進(jìn)行分組，兩組計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)和校正χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用Ridit分析；對(duì)生存數(shù)據(jù)先進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)，后對(duì)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行COX逐步回歸分析，查找影響生存的相關(guān)因素。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 手術(shù)均順利完成，未發(fā)生膀胱穿孔、嚴(yán)重出血等并發(fā)癥。首次電切標(biāo)本不含肌層43例，含肌層60例；腫瘤切除后基底活檢陰性97例，陽(yáng)性6例。二次電切無(wú)腫瘤殘留74例，腫瘤殘留29例，陽(yáng)性率28.2%(29/103)，其中Ta期陽(yáng)性率23.1%(6/26)，T1期29.9%(23/77)；單發(fā)腫瘤陽(yáng)性率30.2%(13/43)，多發(fā)腫瘤26.7%(16/60)。29例殘留腫瘤病例均未發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)，其中Tis期1例，Ta期19例，T1期9例(其中2例首次電切為T(mén)a期)。術(shù)后均予膀胱灌注化療，并定期行膀胱鏡檢查及彩超或CT檢查，直到腫瘤復(fù)發(fā)。截至2021年1月，共有18例復(fù)發(fā)，3例進(jìn)展為肌層浸潤(rùn)膀胱癌(行膀胱癌根治手術(shù))，15例仍為NMIBC(行TURBT手術(shù))。

2.2 影響腫瘤復(fù)發(fā)的計(jì)數(shù)和計(jì)量指標(biāo) 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組比較，在二次電切陽(yáng)性與否、性別、分期、分級(jí)、肌層、基底活檢陽(yáng)性與否、二次分級(jí)和二次分期分布均一致，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組患者的年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目和二次電切時(shí)間均相當(dāng)，差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 各計(jì)數(shù)指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.1 Statistical results of counting data

表2 各計(jì)量指標(biāo)統(tǒng)計(jì)結(jié)果Tab.2 Statistical results of measurement data

2.3 影響腫瘤復(fù)發(fā)的多因素分析 在單因素分析的基礎(chǔ)上，對(duì)二次電切陽(yáng)性與否、性別、分期、分級(jí)、肌層、基底活檢陽(yáng)性與否、年齡、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目和復(fù)發(fā)與否、復(fù)發(fā)時(shí)間等因素采用COX風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型的多因素分析。結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目與術(shù)后是否復(fù)發(fā)相關(guān)，提示腫瘤數(shù)目可能是復(fù)發(fā)的影響因素(表3)。將納入標(biāo)準(zhǔn)定為0.10，排除標(biāo)準(zhǔn)定為0.05，采用前進(jìn)似然比法進(jìn)行COX回歸分析，結(jié)果顯示，腫瘤數(shù)目是術(shù)后復(fù)發(fā)與否的獨(dú)立預(yù)后因素(RR=1.178)。

表3 自變量單變量分析的COX回歸分析結(jié)果Tab.3 Results of COX regression analysis of independent variable univariate analysis

二次電切陽(yáng)性患者的病理分期屬于等級(jí)資料，采用Ridit分析，其余指標(biāo)采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。

3 討 論

TURBT聯(lián)合術(shù)后膀胱灌注化療是治療NMIBC 的重要方法，可切除肉眼可見(jiàn)的全部腫瘤，從而進(jìn)行腫瘤浸潤(rùn)深度和細(xì)胞分化程度等病理分析，具有創(chuàng)傷小、手術(shù)時(shí)間短以及術(shù)后恢復(fù)快等特點(diǎn)，但術(shù)后腫瘤殘留、易復(fù)發(fā)的缺陷，仍長(zhǎng)期困擾著泌尿外科醫(yī)生和患者。部分患者初次電切術(shù)后3個(gè)月復(fù)查膀胱鏡即發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤，原因主要是TURBT手術(shù)時(shí)，膀胱頂壁、前壁及頸部等盲區(qū)容易漏檢腫瘤，另外，手術(shù)時(shí)需要切碎腫瘤導(dǎo)致扁平的原位癌檢出率降低，而切碎腫瘤過(guò)程中出血造成視野模糊也會(huì)影響術(shù)者對(duì)腫瘤邊緣和基底的判斷[4]。

文獻(xiàn)報(bào)道，首次電切術(shù)后腫瘤殘留率為4%～78%，與腫瘤的分期和數(shù)目相關(guān)[5-6]。1999年，HERR[7]首次報(bào)道了對(duì)150例NMIBC患者行二次電切手術(shù)，發(fā)現(xiàn)76%患者有腫瘤殘留。KAMIYA 等[8]對(duì)198例高級(jí)別NMIBC患者進(jìn)行二次電切手術(shù)，發(fā)現(xiàn)87例(44%)腫瘤殘留，且T1期腫瘤術(shù)后殘留率比Ta期高；另外，5例(3%)初次電切為T(mén)1期的患者，二次電切術(shù)后病理升為T(mén)2期并接受了膀胱癌根治手術(shù)。在另一個(gè)前瞻性研究中，DIVRIK等[9]發(fā)現(xiàn)，腫瘤殘留率與腫瘤數(shù)目、大小相關(guān)，單發(fā)腫瘤殘留率為22.6%，多發(fā)腫瘤則高達(dá)44.2%；直徑<3 cm的腫瘤殘留率為18.9%，>3 cm的為42%。本組病例二次電切陽(yáng)性率28.2%，其中Ta期 23.1%，T1期29.9%；單發(fā)腫瘤30.2%，多發(fā)腫瘤26.7%；2例初次電切為T(mén)a期的病例，二次電切后升為T(mén)1期；未發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)的腫瘤。可見(jiàn)二次電切可及時(shí)切除首次電切后殘留的腫瘤，有效降低因腫瘤殘留造成的復(fù)發(fā)。

目前，二次電切的手術(shù)時(shí)機(jī)尚未統(tǒng)一。KIM等[10]認(rèn)為，符合適應(yīng)證的患者術(shù)后立即行二次電切手術(shù)，有助于確認(rèn)腫瘤是否侵犯肌層，并能減少腫瘤的復(fù)發(fā)率。而B(niǎo)ISHR等[11]則認(rèn)為，二次電切的時(shí)間可延長(zhǎng)至術(shù)后3個(gè)月。一般認(rèn)為，初次電切術(shù)后過(guò)早進(jìn)行二次電切術(shù)，膀胱內(nèi)創(chuàng)面的壞死組織及黏膜炎癥水腫常常會(huì)影響術(shù)者對(duì)可疑病灶的判斷；間隔時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則會(huì)影響后期的膀胱灌注治療，腫瘤的復(fù)發(fā)率和進(jìn)展率也會(huì)升高[12-13]。因此，國(guó)內(nèi)外指南均建議，在初次電切術(shù)后2～6周內(nèi)施行二次電切。本組病例二次電切的平均時(shí)間為6～7周，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示二次電切的時(shí)間與術(shù)后是否復(fù)發(fā)無(wú)關(guān)。

多數(shù)研究認(rèn)為，腫瘤數(shù)目以及病理分期、分級(jí)與腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展相關(guān)，二次電切可以最大限度清除腫瘤殘留，降低腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展。ALLARD等[14]對(duì)333例NMIBC患者的臨床病理特征進(jìn)行分析并建立預(yù)后模型，結(jié)果提示，不良病理因素(腫瘤多發(fā)、直徑>3 cm、T1期以及高分級(jí))與腫瘤的預(yù)后相關(guān)，不良病理因素≥3個(gè)的患者24個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率僅為19%，而無(wú)不良病理因素的患者則高達(dá)69%。DIVRIK等[9]報(bào)道，NMIBC患者單次電切組的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，而二次電切組則為40%，認(rèn)為二次電切通過(guò)有效切除殘留的腫瘤，顯著降低了腫瘤復(fù)發(fā)率。多因素分析提示，多發(fā)腫瘤和高分級(jí)是影響腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，而腫瘤的大小不影響復(fù)發(fā)。GRIMM等[15]報(bào)道，NMIBC患者行二次電切，術(shù)后5 a無(wú)復(fù)發(fā)生存率為63%，而未行二次電切的患者僅為40%，認(rèn)為二次電切有助于提高NMIBC患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間，降低復(fù)發(fā)率。楊誠(chéng)等[16]報(bào)道，二次電切組的無(wú)復(fù)發(fā)生存期及無(wú)進(jìn)展生存期均優(yōu)于單次電切組，認(rèn)為二次電切是影響NMIBC復(fù)發(fā)和進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳冠球等[17]發(fā)現(xiàn)，二次電切病理陽(yáng)性者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間較陰性者短，認(rèn)為二次電切陽(yáng)性是腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。本組病例復(fù)發(fā)率為17.5%，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，腫瘤的數(shù)目是影響腫瘤復(fù)發(fā)的唯一危險(xiǎn)因素，而二次電切結(jié)果、腫瘤的分級(jí)、分期及大小對(duì)復(fù)發(fā)無(wú)影響?？赡芘c回顧性資料納入的病例存在偏倚、樣本量小有關(guān)；另外，本組病例收集時(shí)間跨度7 a，手術(shù)醫(yī)生比較多，可能也是一個(gè)影響因素。

綜上所述，對(duì)于首次電切腫瘤分期為T(mén)1、高級(jí)別腫瘤、腫瘤直徑≥3 cm或多發(fā)的NMIBC患者，在術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)實(shí)施二次電切手術(shù)，有助于及時(shí)清除殘留的腫瘤，從而降低腫瘤的復(fù)發(fā)率。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析提示，膀胱多發(fā)腫瘤是影響NMIBC復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床診療及判斷預(yù)后有一定指導(dǎo)意義。本研究為小樣本的回顧性資料，納入研究的患者局限于單中心且隨訪數(shù)據(jù)完整的患者，有待將來(lái)開(kāi)展設(shè)計(jì)合理的前瞻性、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究以減少偏倚，進(jìn)一步驗(yàn)證研究結(jié)果。