郭丹華， 沈清梅， 吳小青， 徐兩蒲

側(cè)腦室寬度是預(yù)測(cè)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的重要經(jīng)典指標(biāo)，在中、晚孕期穩(wěn)定在(7.6±0.6)mm[1-2]，≥10 mm為側(cè)腦室增寬[3]，是產(chǎn)前影像學(xué)檢查最常見的腦部異常之一，檢出率為0.03%～0.15%[4]。胎兒側(cè)腦室增寬且不合并其他結(jié)構(gòu)異常者稱為孤立性側(cè)腦室增寬(isolated ventriculomegaly, IVM)[5-6]，其預(yù)后目前仍存在爭(zhēng)議。SIGNORELLI等[7]的研究認(rèn)為，10～12 mm的側(cè)腦室寬度可視為正常變異；也有研究認(rèn)為，36%～56%的≤12 mm的IVM胎兒可合并輕度神經(jīng)運(yùn)動(dòng)異常等[8-9]。IVM胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸與預(yù)后尚缺乏大數(shù)據(jù)報(bào)告。本研究對(duì)IVM的胎兒進(jìn)行回顧性分析，探討IVM胎兒的宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸、預(yù)后及其影響因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 收集2012年1月—2017年12月確診并獲得完整產(chǎn)檢資料和妊娠結(jié)局的IVM胎兒216例，均經(jīng)超聲診斷為胎兒一側(cè)或雙側(cè)側(cè)腦室增寬，并經(jīng)胎兒全身系統(tǒng)超聲掃描及顱腦MRI檢查，排除合并其他顱內(nèi)外結(jié)構(gòu)異常。繼續(xù)妊娠者每隔2～4周復(fù)查彩超(至少1次)，動(dòng)態(tài)觀察胎兒側(cè)腦室寬度變化，直至引產(chǎn)或分娩。

1.2 方法

1.2.1 分組 按首次超聲檢查的胎兒側(cè)腦室寬度進(jìn)行分組：輕度組，10 mm≤側(cè)腦室寬度<12 mm；中度組，12 mm≤側(cè)腦室寬度<15 mm；重度組，側(cè)腦室寬度≥15 mm[10-11]。根據(jù)是否為雙側(cè)腦室增寬分為單側(cè)組和雙側(cè)組。胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況：進(jìn)展型，側(cè)腦室寬度增加>2 mm；穩(wěn)定型，側(cè)腦室寬度≥10 mm，但變化<2 mm；好轉(zhuǎn)型，包括縮小(側(cè)腦室寬度≥10 mm，但變化≥2 mm)或消失(最后1次檢查側(cè)腦室寬度<10 mm)[12]。對(duì)于雙側(cè)組，產(chǎn)前雙側(cè)腦室寬度均<10 mm，為恢復(fù)正常；產(chǎn)前仍有一側(cè)或雙側(cè)側(cè)腦室寬度≥10 mm，按較寬的側(cè)腦室進(jìn)行分組。

1.2.2 介入性產(chǎn)前診斷 所有病例均建議介入性產(chǎn)前診斷，在孕婦及家屬知情同意下進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷(18～24+6周經(jīng)腹羊膜腔穿刺，≥25周經(jīng)腹臍靜脈穿刺)、胎兒染色體核型分析、羊水巨細(xì)胞病毒DNA定量分析等。

1.2.3 隨訪 采用住院病歷隨訪或電話隨訪等。隨訪內(nèi)容：胎兒出生情況、生長發(fā)育情況以及智力、語言、運(yùn)動(dòng)發(fā)育等情況，兒科檢查評(píng)估判斷患兒結(jié)局。隨訪年限2～7 a。以新生兒死亡、患兒運(yùn)動(dòng)或語言發(fā)育遲緩、聽力異常等為不良妊娠結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，定性資料采用百分比表示，Kruskal-Wallis分析側(cè)腦室寬度與宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸的關(guān)系，F(xiàn)isher確切概率法分析側(cè)腦室寬度影響出生后康復(fù)治療效果，logistic回歸分析IVM胎兒預(yù)后的影響因素。P<0.05為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 216例均為單胎妊娠，孕婦年齡19～43歲，平均28.5歲；首診孕周17～38周，平均27.3周；首次就診時(shí)側(cè)腦室增寬輕度150例(69.8%)，中度56例(26.0%)，重度10例(4.2%)；單側(cè)114例(52.7%)，雙側(cè)102例(47.3%)。

2.2 介入性產(chǎn)前診斷 介入性產(chǎn)前診斷52例，檢出染色體核型異常6例(11.5%)，16例染色體核型正常的胎兒進(jìn)一步行染色體微陣列分析(chromosome microarray analysis，CMA)，發(fā)現(xiàn)1例新發(fā)的16號(hào)染色體微缺失。檢出先天性巨細(xì)胞病毒感染3例(5.8%)。10例介入性產(chǎn)前診斷結(jié)果異常者均選擇優(yōu)生引產(chǎn)(表1)。

表1 52例孤立性側(cè)腦室增寬胎兒介入性產(chǎn)前診斷Tab.1 Interventional prenatal diagnosis 52 IVM fetus

2.3 胎兒轉(zhuǎn)歸情況 繼續(xù)妊娠者206例，按照首次診斷的胎兒側(cè)腦室寬度及增寬側(cè)數(shù)分為6組：(1)單側(cè)輕度組85例；(2)雙側(cè)輕度組61例；(3)單側(cè)中度組26例；(4)雙側(cè)中度組25例；(5)單側(cè)重度組1例；(6)雙側(cè)重度組8例。宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸及妊娠結(jié)局見表2。

表2 206例孤立性側(cè)腦室增寬胎兒宮內(nèi)進(jìn)展和妊娠結(jié)局Tab.2 Intrauterine progression and pregnancy outcome of 206 IVM fetus

2.4 宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況 輕度組、中度組和重度組的好轉(zhuǎn)率、穩(wěn)定率、進(jìn)展率比較，差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.825，P=0.01，表3)。

表3 胎兒側(cè)腦室增寬程度影響宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸Tab.3 The degree of fetal lateral ventriculomegaly affects the intrauterine progression

2.5 胎兒IVM情況與預(yù)后的關(guān)系 單因素分析提示，雙側(cè)腦室寬度及宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸影響胎兒預(yù)后。由于末診寬度與其他因素存在多重共線性，最終以首診寬度、病變側(cè)數(shù)、宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸為分析因素，采用logistic逐步回歸法進(jìn)行變量篩選，最終結(jié)果見表4～5。與單側(cè)腦室增寬比較，雙側(cè)腦室增寬增加不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)(OR=3.667)。首診寬度與預(yù)后相關(guān)，與輕度組比較，中重度組不良預(yù)后的OR為7.220。分娩前末次超聲檢查的胎兒側(cè)腦室寬度(正常及輕中度組)與預(yù)后相關(guān)；與輕度組比較，中度組不良預(yù)后的OR為5.060，重度組OR為65.167。胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸與預(yù)后相關(guān)，與好轉(zhuǎn)組比較，穩(wěn)定組OR為19.196，進(jìn)展組OR為387.141。

表4 IVM胎兒妊娠結(jié)局logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression for IVM outcomes

表5 IVM胎兒妊娠結(jié)局多因素logistic回歸分析Tab.5 Multivariable logistic regression for IVM outcomes

2.6 胎兒側(cè)腦室寬度影響康復(fù)效果 復(fù)查側(cè)腦室寬度，處于正常范圍者75例，胎兒預(yù)后均良好；輕度者75例，發(fā)育遲緩6例，均為輕度發(fā)育遲緩，經(jīng)康復(fù)治療，恢復(fù)好；中度者36例，發(fā)育遲緩11例，經(jīng)康復(fù)治療，3例明顯好轉(zhuǎn)；重度者20例，預(yù)后不良17例(夭折2例，發(fā)育遲緩15例，經(jīng)康復(fù)治療，1例好轉(zhuǎn)，康復(fù)效果差)。側(cè)腦室寬度影響合并神經(jīng)并發(fā)癥者康復(fù)效果(χ2=16.309，P<0.001，表6)。

表6 側(cè)腦室寬度影響出生后康復(fù)Tab.6 Width of lateral ventricle affects rehabilitation after birth

3 討 論

IVM是常見的產(chǎn)前胎兒影像學(xué)異常表現(xiàn)，病因和神經(jīng)發(fā)育結(jié)果異質(zhì)性大，可能是胎兒孕期的一過性改變，也可能是染色體異?；?qū)m內(nèi)感染的唯一表現(xiàn)。產(chǎn)前診斷IVM涉及胎兒預(yù)后評(píng)估及其妊娠決策，因此IVM胎兒的產(chǎn)前診斷及監(jiān)測(cè)具有重要意義，也為臨床醫(yī)師和胎兒家屬普遍關(guān)注。目前國內(nèi)外對(duì)IVM的預(yù)后仍有爭(zhēng)議，因此本組資料將IVM細(xì)化為輕度、中度及重度3組進(jìn)行評(píng)估。

既往研究[6, 13-15]發(fā)現(xiàn)，IVM胎兒染色體異常發(fā)生率4%～5%，以21-三體綜合征最為常見，與宮內(nèi)感染相關(guān)者約占1.5%。本組資料52例進(jìn)行介入性產(chǎn)前診斷，染色體核型分析異常檢出率為11.5%(6/52)，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與本研究樣本量較大有關(guān)。本組資料在3組寬度中均有檢出染色體異常，以染色體數(shù)目異常為主。

目前尚無應(yīng)用CMA技術(shù)對(duì)大樣本的IVM胎兒進(jìn)行診斷的系統(tǒng)研究報(bào)告。本組16例CMA分析額外發(fā)現(xiàn)1例致病性變異，使染色體異常診斷率由11.5%提高到13.5%(7/52)。但由于樣本量少，需要進(jìn)一步積累數(shù)據(jù)，為評(píng)估CMA在IVM胎兒染色體病的診斷價(jià)值提供參考。

胎兒IVM是巨細(xì)胞病毒感染的表現(xiàn)之一[16]。本組資料先天性巨細(xì)胞病毒感染檢出率為5.8%(3/52)，明顯高于既往的研究報(bào)告，且輕度及中度組均有檢出。

本組資料中，輕、中度IVM的宮內(nèi)好轉(zhuǎn)率為46.7%(92/197)，與謝愛蘭等[17]的報(bào)道相似。51.4%(75/146)的輕度側(cè)腦室增寬胎兒產(chǎn)前恢復(fù)正常，低于符忠蓬等[18]報(bào)道的73.9%，可能與本研究樣本量相對(duì)較大有關(guān)。胎兒IVM與宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸存在相關(guān)性，輕度組的好轉(zhuǎn)率高于中度及重度組。中度及重度組無產(chǎn)前寬度恢復(fù)正常的病例。提示隨著側(cè)腦室寬度的增加，宮內(nèi)好轉(zhuǎn)率降低，穩(wěn)定和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)增加。

多數(shù)研究認(rèn)為，重度IVM胎兒預(yù)后不良[15,19]，但輕、中度患兒預(yù)后仍存在爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，輕、中度IVM胎兒預(yù)后無明顯差異[20-21]；另有學(xué)者認(rèn)為，當(dāng)側(cè)腦室寬度由10～12 mm上升至12～15 mm時(shí)，患胎異常妊娠結(jié)局由4%上升至14%[10-11]。符忠蓬等[18]對(duì)輕度組進(jìn)一步細(xì)化分組發(fā)現(xiàn)，側(cè)腦室寬度與宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸和預(yù)后相關(guān)。本組資料發(fā)現(xiàn)，首診寬度與預(yù)后相關(guān)，但分娩前末次超聲檢查的寬度對(duì)胎兒預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值更高。75例復(fù)查側(cè)腦室寬度正常范圍者，胎兒預(yù)后均良好；合并神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥患兒，產(chǎn)前末次側(cè)腦室寬度與康復(fù)效果明顯相關(guān)。再次提示，IVM患兒潛在神經(jīng)組織發(fā)育異常的風(fēng)險(xiǎn)，且隨寬度的增加，甚至影響其出生后的康復(fù)效果。提示孕期應(yīng)加強(qiáng)影像學(xué)監(jiān)測(cè)，評(píng)估側(cè)腦室寬度的變化趨勢(shì)，即使最終復(fù)查為輕度增寬者，胎兒出生后仍應(yīng)進(jìn)行長期隨訪，有利于積極康復(fù)并改善預(yù)后。

FALIP等[22]對(duì)101例IVM胎兒進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸與預(yù)后無直接相關(guān)性；而OUAHBA等[23]對(duì)IVM胎兒進(jìn)行19～127個(gè)月隨訪研究則發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展型側(cè)腦室增寬與不良預(yù)后密切相關(guān)。本組資料亦發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸與預(yù)后相關(guān)，與好轉(zhuǎn)組相比，穩(wěn)定組不良預(yù)后OR為24.249，進(jìn)展組OR為197.024，且2例新生兒夭折均發(fā)生在由中度組進(jìn)展為重度組，再次提示宮內(nèi)病變進(jìn)展與不良預(yù)后相關(guān),應(yīng)加強(qiáng)孕期影像學(xué)監(jiān)測(cè)。

謝愛蘭等[17]和FALIP等[22]的研究認(rèn)為，單、雙側(cè)腦室增寬對(duì)預(yù)后無明顯影響。本組研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)腦室增寬為預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因素，OR值為2.974。GILMORE等[24]對(duì)34例產(chǎn)前診斷為輕度IVM的胎兒在新生兒期進(jìn)行顱腦MRI對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前側(cè)腦室增寬是大腦皮質(zhì)發(fā)育異常的早期標(biāo)志，提示對(duì)側(cè)腦室增寬尤其是雙側(cè)增寬的胎兒，要加強(qiáng)胎兒期及新生兒期顱腦彩超甚至MRI監(jiān)測(cè)。

綜上所述，IVM胎兒盡管未合并其他顱內(nèi)外異常，也有較高的染色體異常及宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)，建議介入性產(chǎn)前診斷遺傳學(xué)檢查及病原學(xué)檢查。隨著側(cè)腦室寬度增加，宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況趨向于穩(wěn)定和進(jìn)展。側(cè)腦室寬度、宮內(nèi)轉(zhuǎn)歸及增寬腦室側(cè)數(shù)都是影響胎兒預(yù)后的高危因素。雖然輕度IVM胎兒預(yù)后優(yōu)于中度及重度組，但仍有出現(xiàn)異常妊娠結(jié)局的可能，建議孕期定期復(fù)查超聲監(jiān)測(cè)胎兒的病情演變情況，出生后仍應(yīng)進(jìn)行定期影像學(xué)檢查和生長發(fā)育評(píng)估，必要時(shí)進(jìn)行早期干預(yù)。本研究還需收集更多的病例進(jìn)行更長期的隨訪，進(jìn)一步探討IVM與胎兒神經(jīng)發(fā)育的關(guān)系，以期提供更好的產(chǎn)前咨詢。