武文娟 屈晶 馬方圓 武夢佳

（1.汝州市第一人民醫(yī)院藥劑科，河南 汝州 467500；2.汝州市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 汝州 467500）

顳葉癲癇是一種起源于顳葉的、簡單部分發(fā)作或復(fù)雜部分或繼發(fā)性發(fā)作特征的癲癇疾病，是臨床較為常見的難治行癲癇，約占所有癲癇病人的1/2。顳葉癲癇具有反復(fù)發(fā)作性、突發(fā)性及刻板性的特點(diǎn)，患者發(fā)作后可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，損傷腦神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致智力水平下降，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1,2]。左乙拉西坦是臨床治療顳葉癲癇的一線藥物，能夠在一定程度上控制癲癇，但仍有部分患者經(jīng)充分治療后，病情未得到有效控制，聯(lián)合其他藥物可作為新的治療手段。奧卡西平是一種新型抗癲癇藥物，具有生物利用度高、半衰期長的特點(diǎn)，該藥對部分性發(fā)作癲癇有較好療效[3]，但針對成人顳葉癲癇的治療報(bào)道較少?；诖?，本研究給予顳葉癲癇患者奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦治療，并觀察對事件相關(guān)電位（Eventrelated Potential，ERP）P300 及胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factor-1，IGF-1）水平影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018 年12 月至2020 年12 月期間就診于我科的86 例成人顳葉癲癇患者作為研究對象，以抽簽法將其將其分為觀察組和對照組，各43 例。

觀察組中，男性20 例，女性23 例；年齡18～34歲，平均年齡23.17±5.32 歲；病程1～19 年，平均病程12.16±4.09 年；月發(fā)作次數(shù)：≤4 次16 例、＞4 次26 例。對照組中，男性18 例，女性25 例；年齡18～33 歲，平均年齡22.76±5.29 歲；病程1～18年，平均病程11.69±4.34 年；月發(fā)作次數(shù)：≤4 次19 例、＞4 次24 例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：20181206），且患者或監(jiān)護(hù)人同意參加本研究，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《癲癇診療指南解讀》中關(guān)于顳葉癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；年齡≥18 周歲；入組前6 個(gè)月未服用抗癲癇藥物治療；臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并神經(jīng)類疾病者；合并免疫、血液等系統(tǒng)疾病者；合并肝、腎等重要臟器腫瘤者；存在長期飲酒史者；對奧卡西平、左乙拉西坦存在過敏反應(yīng)者；哺乳期、妊娠期者。

1.2 治療方法

對照組口服左乙拉西坦片（規(guī)格：0.5 g，優(yōu)時(shí)比（珠海）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20160085）500 mg·次-1，Bid。根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度及藥物耐受度，在用藥一周后每周增加劑量，最大劑量不超過1500 mg·次-1。觀察組在對照組用藥方案的基礎(chǔ)上增加口服奧卡西平片（規(guī)格：150 mg，Novartis Farma S.p.A，國藥準(zhǔn)字：J20171081）600 mg·次-1，Bid。根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度及藥物耐受度，在用藥一周后每周增加劑量，每日最大劑量不超過2400 mg。兩組患者均治療16 周。比較兩組患者的臨床療效、P300 潛伏期、腦神經(jīng)因子水平和藥物不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

按照《神經(jīng)學(xué)》的標(biāo)準(zhǔn)判定療效[5]。臨床控制：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少≥80%或無發(fā)作；顯效：50%≤癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜79%；有效：25%≤癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜45%；無效：癲癇發(fā)作次數(shù)較治療前減少＜24%或無改善?？傆行?（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.2 P300 潛伏期

于治療前1 d、治療16 周后，采用醫(yī)用事件相關(guān)電位儀（廣州市潤杰醫(yī)療器械有限公司，WJ-1A）檢測兩組患者P300 疊加信號，并記錄Pz 點(diǎn)的P2、P3、N1、N2 各波的潛伏期。

1.3.3 腦神經(jīng)因子水平

于治療前1d、治療16 周后，抽取患者清晨空腹靜脈血5 mL，常規(guī)3000 rpm 離心10 min，分離血清置于普通試管內(nèi)，保存在-70℃低溫冰箱中待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Brain-derived neurotrophic factor，BDNF）、中樞神經(jīng)特異蛋白（CNS specific protein，S-100β）、IGF-1 水平。

1.3.4 藥物不良反應(yīng)

記錄兩組患者治療過程不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括乏力、嗜睡、腹瀉腹痛、皮疹。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

研究組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較（例（%），n=43）

2.2 P300 潛伏期

治療后，兩組患者N1 波潛伏期、N2 波潛伏期、P2 波潛伏期、P3 波潛伏期水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者P300 潛伏期比較（，n=43）

表2 兩組患者P300 潛伏期比較（，n=43）

注：與治療前對比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.3 腦神經(jīng)因子水平

治療后，兩組BDNF、S-100β、IGF-1、BDNF水平均明顯降低，且觀察組明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者腦神經(jīng)因子水平比較（，n=43）

表3 兩組患者腦神經(jīng)因子水平比較（，n=43）

注：與治療前對比，#P＜0.05；與對照組相比，*P＜0.05。

2.4 藥物不良反應(yīng)

觀察組出現(xiàn)乏力1 例(2.33)、嗜睡0 例（0.00）、腹瀉腹痛2 例(4.65)、皮疹1 例(2.33)。對照組出現(xiàn)乏力1 例(2.33)、嗜睡1 例(2.33)、腹瀉腹痛1例(2.33)、皮疹2 例(4.65)。兩組患者乏力發(fā)生率、嗜睡發(fā)生率、腹瀉腹痛發(fā)生率、皮疹發(fā)生率比較均無顯著差異（P＞0.05）。

3 討論

據(jù)本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦能夠有效控制成人顳葉癲癇患者發(fā)作次數(shù)，提高治療效果，優(yōu)于左乙拉西坦治療。左乙拉西坦進(jìn)入機(jī)體后能夠與大腦突觸蛋白結(jié)合，抑制癲樣放電，從而控制癲癇發(fā)作，發(fā)揮治療效果，同時(shí)該藥對大腦椎體神經(jīng)元高壓電也有一定抑制作用[7]。推測左乙拉西坦單一用藥治療效果欠佳的原因?yàn)椋夯颊呓?jīng)多次治療后神經(jīng)元細(xì)胞膜鈉通道結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變，導(dǎo)致對左乙拉西坦敏感度降低，影響治療效果。神經(jīng)元放電異常是癲癇患者發(fā)作的重要原因，放電異常與電壓門控鈉通道狀態(tài)有關(guān)。奧卡西平能夠通過生成羥基衍生物，從而阻滯腦部細(xì)胞鈉離子通道，抗驚厥作用調(diào)節(jié)谷酸能興奮性突觸后電位，抑制神經(jīng)元反復(fù)放電，減少神經(jīng)沖動(dòng)的突觸傳遞，從而發(fā)揮，與左乙拉西坦協(xié)同治療，增加藥物作用靶點(diǎn)，有效控制癲癇發(fā)作[8-9]。

P300 是腦誘發(fā)電位的重要部分，表示運(yùn)動(dòng)事件、感覺及刺激等誘發(fā)的神經(jīng)電生理反應(yīng)，通過檢測P300 誘發(fā)電位，能夠反映神經(jīng)傳感通路及中樞神經(jīng)各系統(tǒng)功能的完整性[10]。BDNF 主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，能夠改善神經(jīng)突觸可塑性，促進(jìn)海馬神經(jīng)發(fā)生，癲癇發(fā)作時(shí)其濃度可提高；S-100β 是酸性鈣結(jié)合蛋白的一種，主要存在于膠質(zhì)細(xì)胞中，當(dāng)患者癲癇發(fā)作嚴(yán)重時(shí)其水平可升高，促使神經(jīng)元放電活動(dòng)發(fā)生該變，引起神經(jīng)損傷；IGF-1 參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的成熟發(fā)育過程，其濃度在癲癇患者可呈現(xiàn)異常高表達(dá)[11]。癲癇發(fā)作是腦部神經(jīng)元異常放電造成的癥狀，重復(fù)多次發(fā)作可造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷。據(jù)本研究結(jié)果顯示，觀察組N1 波潛伏期、N2 波潛伏期、P2 波潛伏期、P3 波潛伏期、BDNF、S-100β、IGF-1 水平均低于對照組，提示奧卡西平聯(lián)合左乙拉西坦能夠改善患者中樞神經(jīng)功能，優(yōu)于左乙拉西坦治療。左乙拉西坦能夠通過控制患者癲癇發(fā)作，減輕癲癇發(fā)作對中樞神經(jīng)功能的破壞，從而改善中樞神經(jīng)功能。但該藥長期應(yīng)用后可出現(xiàn)耐藥性，單一用藥效果欠佳。奧卡西平西平能夠通過阻斷電壓敏感的鈉離子通道，控制患者癲癇發(fā)作，協(xié)同左乙拉西坦治療，改善神經(jīng)元異常情況，給患者中樞功能的恢復(fù)營造良好的環(huán)境，有效促使患者中樞神經(jīng)功能重建[12]。研究顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較均無明顯差異，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，說明奧卡西平不增加不良反應(yīng)安全性較高。

綜上所述，奧卡西平聯(lián)合聯(lián)合左乙拉西坦有效控制成人顳葉癲癇患者發(fā)作次數(shù)，改善中樞神經(jīng)功能，提高治療效果，且安全性較高。但本研究還存在納入樣本均來自于一所醫(yī)院的問題，有待后期大數(shù)據(jù)研究考證。