趙旭康 曹陽(yáng) 史艷茹 崔龍彪 蔡敏

摘要：創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）發(fā)病受多種因素影響，其中生物學(xué)相關(guān)的病理生理機(jī)制對(duì)深入理解PTSD的發(fā)病，尋找有效的客觀診療標(biāo)志以及研發(fā)新的治療藥物十分重要。目前已有的研究表明，遺傳因素、下丘腦-垂體-腎上腺軸紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、免疫系統(tǒng)失調(diào)及炎癥反應(yīng)等在PTSD病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。其中，大量的研究證實(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌相關(guān)的基因、內(nèi)分泌因子表達(dá)異常是PTSD產(chǎn)生的重要原因。

關(guān)鍵詞： 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙;發(fā)病機(jī)制;神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng);下丘腦-垂體-腎上腺軸;神經(jīng)遞質(zhì)

【中圖分類(lèi)號(hào)】 ?R641【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】1673-9026（2022）13--01

創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（Post traumatic stress disorder， PTSD）是指?jìng)€(gè)體在經(jīng)歷重大創(chuàng)傷性事件如戰(zhàn)爭(zhēng)、重大災(zāi)害等，之后延遲出現(xiàn)并持續(xù)存在的一系列精神癥狀。本病的1年患病率為0.2%到3.8%，終生患病率從1.3%到12.2%不等。下丘腦-垂體-腎上腺軸（The hypothalamic–pituitary–adrenal axis， HPA軸）及其相關(guān)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)被證實(shí)是控制應(yīng)激反應(yīng)的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。

1.HPA軸與PSTD發(fā)病之間的關(guān)系

1.1 HPA軸基礎(chǔ)活動(dòng)改變

另一部分研究提示PTSD患者皮質(zhì)醇水平升高或無(wú)變化。導(dǎo)致這一差異的原因與研究人群、取樣時(shí)間及部位、創(chuàng)傷類(lèi)型、病程及樣本量的不同有關(guān)。另外，皮質(zhì)醇水平呈現(xiàn)時(shí)間依賴(lài)性：早期皮質(zhì)醇由于HPA軸激活而分泌增加;隨著疾病進(jìn)展，皮質(zhì)醇可能導(dǎo)致HPA軸負(fù)反饋的過(guò)度敏化，從而分泌降低，最終表現(xiàn)為先高后低的非線性變化。

1.2 HPA相關(guān)基因的表達(dá)發(fā)生異常

1.2.1 FKBP5

大屠殺幸存者中FKBP5的GR結(jié)合增強(qiáng)子區(qū)域甲基化水平下降，提示該基因會(huì)被應(yīng)激所致的高水平皮質(zhì)醇去甲基化，從而導(dǎo)致表達(dá)增加。

1.2.2 PACAP1R1

PACAP1R1是ADCYAP1R1的變體，其多態(tài)性減少了受雌激素受體結(jié)合所調(diào)控的ADCYAP1R1表達(dá)，從而解釋了女性為何PTSD發(fā)生更多。

1.3 HPA軸負(fù)反饋調(diào)節(jié)

PTSD患者的糖皮質(zhì)激素受體較正常人群表達(dá)增加。另外，PTSD患者腦中糖皮質(zhì)激素受體的敏感性和表達(dá)的變化可能是HPA軸功能調(diào)節(jié)紊亂的重要原因，這可能是未來(lái)PTSD干預(yù)的靶點(diǎn)之一。

2.與PTSD有關(guān)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子

2.1促腎上腺皮質(zhì)素釋放激素（CRH）

由于CRH拮抗劑的肝毒性以及臨床試驗(yàn)的陰性結(jié)果，目前尚無(wú)相關(guān)PTSD治療藥物上市。但是由于CRH在應(yīng)激適應(yīng)和PTSD發(fā)病中的重要作用，值得去探索相關(guān)PTSD的治療藥物。

2.2腎上腺皮質(zhì)激素 （ACTH）

Shalev等發(fā)現(xiàn)高ACTH水平與創(chuàng)傷后男性而非女性罹患PTSD風(fēng)險(xiǎn)增高有關(guān);另外Rasmusson等發(fā)現(xiàn)有童年創(chuàng)傷經(jīng)歷且共病抑郁癥的未治PTSD女性ACTH水平增加，對(duì)CRH激發(fā)試驗(yàn)存在持續(xù)反應(yīng)。

2.3 糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoids， GR）

GR對(duì)外周巨噬細(xì)胞相關(guān)基因調(diào)控能夠上調(diào)含糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件啟動(dòng)子的應(yīng)激保護(hù)基因，但PTSD患者由于GR表達(dá)不足或者上調(diào)的GR數(shù)目、敏感度相對(duì)低皮質(zhì)醇水平/活性而言并不夠充分導(dǎo)致GR相關(guān)信號(hào)通路失活。

2.4 17β-雌二醇

雌二醇促進(jìn)恐懼消退，這一作用由β雌激素受體介導(dǎo)，也可由雌激素受體α-敏感性PAC1受體和下游ALLO介導(dǎo)。17β-雌二醇還能夠通過(guò)其他負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制降低PTSD風(fēng)險(xiǎn)、減少自殺和沖動(dòng)性攻擊行為。

3.其他與神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)

除了神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)及其相關(guān)因子之外，一些神經(jīng)遞質(zhì)、調(diào)質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)間存在著密切的聯(lián)系，具體簡(jiǎn)述如下：

3.1 五羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)

目前PTSD的治療藥物都是針對(duì)五羥色胺和去甲腎上腺素能系統(tǒng)的再攝取抑制劑。有研究認(rèn)為，應(yīng)激條件下女性色氨酸（5-HT前體）較男性消耗更多;因此PTSD女性患者可能對(duì)SSRIs療效更好。

3.2 GABA能神經(jīng)甾體及其受體

PTSD患者或動(dòng)物模型都存在血清GABA下降、皮質(zhì)GABA減少以及GABAA受體與苯二氮卓結(jié)合降低的現(xiàn)象[1]。研而且PTSD女性患者腦脊液水平中GABA能孕酮代謝產(chǎn)物—四羥孕酮及其異構(gòu)體孕烷醇酮水平明顯下降[2]。

3.3 神經(jīng)肽Y（NPY）

外周NPY能通過(guò)血腦屏障，因此應(yīng)激時(shí)外周交感神經(jīng)系統(tǒng)以及腎上腺髓質(zhì)NPY生成減少是導(dǎo)致腦脊液NPY水平下降的原因之一。NPY水平下降所致NE釋放增加促進(jìn)了條件性恐懼、抑制了恐懼消退;也介導(dǎo)了例如解離、負(fù)性情緒等癥狀[3]。

3.4 C反應(yīng)蛋白（CRP）

Miller等通過(guò)對(duì)頂端CRP-相關(guān)DNA甲基化位點(diǎn)的研究發(fā)現(xiàn)PTSD的嚴(yán)重程度、外周CRP表達(dá)水平與CRP在該位點(diǎn)甲基化水平密切相關(guān)。

4結(jié)論

本綜述提示HPA軸功能異常除了直接導(dǎo)致PTSD相關(guān)的臨床癥狀外，還通過(guò)影響腦內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)分泌因子介導(dǎo)PTSD的癥狀，為未來(lái)進(jìn)一步闡明PTSD發(fā)病機(jī)制、篩選有效治療靶點(diǎn)提供了潛在的研究方向。

參考文獻(xiàn)：

1.Trousselard M， Lefebvre B， Caillet L， Andruetan Y， de Montleau F， Denis J and Canini F. Is plasma GABA level a biomarker of Post-Traumatic Stress Disorder （PTSD） severity？ A preliminary study. Psychiatry Res. 2016; 241：273-279.

2.Cardin JA. Snapshots of the Brain in Action： Local Circuit Operations through the Lens of gamma Oscillations. J Neurosci. 2016; 36（41）：10496-10504.

3.Ligthart S， Marzi C， Aslibekyan S， Mendelson MM， Conneely KN， Tanaka T， Colicino E， Waite LL， Joehanes R， Guan W， Brody JA， Elks C， Marioni R， et al. DNA methylation signatures of chronic low-grade inflammation are associated with complex diseases. Genome Biol. 2016; 17（1）：255.

基金項(xiàng)目：國(guó)防科技項(xiàng)目基礎(chǔ)加強(qiáng)計(jì)劃計(jì)劃技術(shù)領(lǐng)域基金《重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作為軍事精神應(yīng)激損傷早期預(yù)防新策略的研究》：2019-JCJQ-JJ-087;陸軍后勤部軍隊(duì)重點(diǎn)課題《戰(zhàn)時(shí)藥物早期干預(yù)及時(shí)效救護(hù)關(guān)鍵技術(shù)研究》：BLJ19J009-2

作者簡(jiǎn)介：趙旭康（2020年出生 ），男，民族，河北石家莊人，本科在讀。研究方向：醫(yī)學(xué)心理學(xué)。55C6C8A6-BE09-4639-B1D1-919CABAE7DD8