葉寶龍，丁 凱，蔡忠良，朱奎宇，嵇 武,

(1.南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院附屬東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科，江蘇 南京，210002；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院普通外科)

膽囊癌作為最常見(jiàn)的膽道惡性腫瘤，在我國(guó)，其發(fā)病率占同期膽道疾病的0.4%～3.8%，居消化道腫瘤的第6位，在全球已占到消化道腫瘤發(fā)病率的第5位[1]。資料顯示，美國(guó)、加拿大等國(guó)的發(fā)病率呈下降趨勢(shì)，而我國(guó)正處上升趨勢(shì)[2-3]。膽囊癌惡性程度高，預(yù)后差，5年總生存率僅為5%[4]，嚴(yán)重影響了人類健康。各單位收治的膽囊癌病例數(shù)有限，發(fā)表的文章以回顧性分析為主，缺少對(duì)該領(lǐng)域的整體性、客觀性分析。本研究收集近十年國(guó)內(nèi)外代表性數(shù)據(jù)庫(kù)收錄的相關(guān)文獻(xiàn)，采用文獻(xiàn)計(jì)量分析與聚類分析的方法，探究該領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)，有助于準(zhǔn)確掌握該領(lǐng)域的研究現(xiàn)狀，并探討膽囊癌的下一步研究與發(fā)展方向。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 分別以“膽囊癌、膽囊腫瘤、Gallbladder Neoplasms、Gallbladder cancer”為關(guān)鍵詞，檢索萬(wàn)方、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間2010～2020年，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)資源類型限定會(huì)議、期刊及學(xué)位論文。

1.2 主題詞或關(guān)鍵詞提取 使用書(shū)目共現(xiàn)分析系統(tǒng)對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行高頻主題詞或關(guān)鍵詞提取[5]，并按照出現(xiàn)頻次進(jìn)行排序，生成相應(yīng)的詞篇矩陣。

1.3 聚類分析 聚類方法選用重復(fù)二分法，相似性函數(shù)選用余弦函數(shù)，判別函數(shù)選用I2。篩選聚類結(jié)果，分別測(cè)試3～10個(gè)聚類，依照使類內(nèi)平均相似度盡可能高而使類間相似度盡可能低的原則，確定最佳的聚類數(shù)量，并對(duì)聚類結(jié)果生成可視化矩陣及可視化山丘圖[6]。

1.4 聚類分析結(jié)果判讀 可視化山丘圖通過(guò)不同的體積、高度及顏色來(lái)體現(xiàn)聚類結(jié)果，山丘體積越大、高度越高，說(shuō)明類內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)量多，相似度越高；而丘頂顏色與類內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差相關(guān)，其中以紅色為低，藍(lán)色為高，即丘頂顏色越紅，表明聚類內(nèi)研究?jī)?nèi)容越集中。

2 結(jié) 果

2.1 年發(fā)文量分布情況 2010～2020年每年發(fā)文量見(jiàn)圖1。

圖1 中英文數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)文量對(duì)比

2.2 文獻(xiàn)期刊分布情況 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的文獻(xiàn)共分布于856本期刊，根據(jù)普萊斯定律，以發(fā)文量≥13篇的期刊為核心發(fā)文期刊，共46本(5.37%)，發(fā)文量最多的期刊為日本的《Gan To Kagaku Ryoho》,共81篇，占3.01%。萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索到的文獻(xiàn)共分布于621本期刊，其中核心發(fā)文期刊共60本(9.66%)，發(fā)文量最多的期刊為《中華肝膽外科雜志》，共88篇,占2.71%。

2.3 高頻主題詞內(nèi)容 對(duì)檢索結(jié)果應(yīng)用書(shū)目共現(xiàn)分析系統(tǒng)進(jìn)行詞頻統(tǒng)計(jì)，根據(jù)高頻詞閾值界定的方法[7]，選出高頻主題詞與關(guān)鍵詞，見(jiàn)表1。

2.4 聚類分析結(jié)果

2.4.1 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果 對(duì)高頻主題詞及副主題詞進(jìn)行雙向聚類分析，最終確立7個(gè)聚類，繪制可視化矩陣(圖2)及可視化山丘圖(圖3)。可視化矩陣圖右側(cè)為每個(gè)聚類包含的主要主題詞及副主題詞，可視化山丘圖中“A-F”之后的數(shù)字如“21775275、23134201、20639849”代表文章的PubMed唯一標(biāo)識(shí)碼，是每個(gè)聚類內(nèi)最具代表性的文章。

2.4.2 萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果 雙向聚類分析后最終確立8個(gè)聚類，可視化矩陣(圖4)及可視化山丘圖(圖5)，可視化矩陣圖右側(cè)為每個(gè)聚類包含的高頻關(guān)鍵詞。

2.4.3 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)聚類分析結(jié)果 聚類F體積最大，聚類A體積最小，說(shuō)明聚類F在研究數(shù)量方面最多，具體為：(1)聚類A研究?jī)?nèi)容較為分散，主要為膽囊癌的基礎(chǔ)研究；(2)聚類B研究?jī)?nèi)容高度一致，主要為膽囊癌診斷及并發(fā)癥；(3)聚類C研究?jī)?nèi)容比較一致，主要為膽囊切除方式與意外膽囊癌；(4)聚類D內(nèi)容一致性非常好，主要為膽囊癌綜合治療；(5)聚類E研究?jī)?nèi)容較為一致，主要為膽囊癌的生物學(xué)行為、病理；(6)聚類F研究?jī)?nèi)容非常一致，主要為膽囊癌手術(shù)及預(yù)后；(7)聚類G研究?jī)?nèi)容最為離散，主要為膽囊癌的流行病學(xué)、病因?qū)W、影像學(xué)診斷。

2.4.4 萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)聚類分析結(jié)果 聚類9體積最大，聚類0體積最小，說(shuō)明聚類9在研究數(shù)量方面最多，具體為：(1)聚類0與聚類1研究?jī)?nèi)容較為分散，主要為膽囊癌基礎(chǔ)研究；(2)聚類2內(nèi)容較為分散，主要為膽囊癌影像學(xué)診斷；(3)聚類3研究?jī)?nèi)容一致性好，主要為意外膽囊癌病例報(bào)告；(4)聚類4研究?jī)?nèi)容比較一致，主要為膽囊切除與意外膽囊癌方面；(5)聚類5研究?jī)?nèi)容一致性一般，主要為膽囊癌診斷；(6)聚類6研究?jī)?nèi)容比較一致，主要為膽囊癌的診斷與治療；(7)聚類7研究?jī)?nèi)容十分一致，主要為膽囊癌手術(shù)與預(yù)后；(8)聚類8與聚類9研究?jī)?nèi)容高度一致，主要為膽囊癌的診斷、治療及預(yù)后。

3 討 論

3.1 文獻(xiàn)特點(diǎn)分析 本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量分析的方法分析近十年膽囊癌領(lǐng)域的國(guó)內(nèi)外研究熱點(diǎn)。結(jié)果顯示，十年間國(guó)內(nèi)、外發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)量均在小幅度波動(dòng)，其中PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)文量最多在2014年，為354篇，萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)在2012年，為453篇，兩者均在2020年發(fā)文量最少，這可能與2020年全球疫情發(fā)生有關(guān)。PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)在發(fā)文量方面，美國(guó)共發(fā)表631篇，占發(fā)文總量的23.45%，在這個(gè)領(lǐng)域十分突出。萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)文量較多的機(jī)構(gòu)有上海交通大學(xué)(143篇，占15.84%)、西安交通大學(xué)(92篇，占10.19%)、第二軍醫(yī)大學(xué)(74篇，占8.19%)，作者有劉穎斌(49篇)、全志偉(35篇)、耿智敏(34篇)。

表1 中英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索結(jié)果高頻關(guān)鍵詞

3.2 研究熱點(diǎn)分析 聚類分析結(jié)果顯示，對(duì)于意外膽囊癌、診斷及手術(shù)，國(guó)內(nèi)外均有大量文獻(xiàn)報(bào)道，不同之處在于國(guó)外對(duì)膽囊癌基礎(chǔ)研究及綜合治療逐漸重視，為新的研究熱點(diǎn)。

3.2.1 意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌 PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)聚類C、F及萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)聚類3、4這方面報(bào)道較多。隨著腹腔鏡膽囊切除術(shù)的廣泛應(yīng)用，意外發(fā)現(xiàn)膽囊癌處于逐漸增加的趨勢(shì)，其發(fā)生率為0.2%～2.1%[8]。與其他實(shí)體腫瘤相比，“意外發(fā)現(xiàn)”似乎在膽囊癌中尤為常見(jiàn)。由于缺乏典型的臨床癥狀及特異性腫瘤標(biāo)志物，膽囊癌早期診斷仍比較困難，目前應(yīng)用較多的為多項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物，如CA19-9、癌胚抗原、CA242等，聯(lián)合B超、CT等多種影像學(xué)檢查，但總體上效果仍不理想。胃腸道腫瘤通過(guò)建立廣泛認(rèn)可的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)篩選風(fēng)險(xiǎn)人群，以擴(kuò)大早診早治覆蓋面，膽囊癌能否建立類似的評(píng)分機(jī)制，提高醫(yī)患雙方關(guān)于膽囊癌的早癌意識(shí)及早診率，預(yù)防“意外”的發(fā)生，是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

圖2 膽囊癌PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)可視化矩陣

圖4 膽囊癌萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)可視化矩陣

3.2.2 膽囊癌的微創(chuàng)手術(shù) 基于TNM分期的外科手術(shù)是治愈膽囊癌的唯一方法，研究報(bào)道比較分散，聚類B、C、F及聚類7、8、9為這方面的研究。近年，AJCC第8版對(duì)T2期(分T2a腹腔側(cè)、T2b肝臟側(cè))及N分期(依據(jù)陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量)[9]、CSCO專家共識(shí)(2019)及膽囊癌診斷和治療指南(2019版)均進(jìn)行了更新。這些指南均強(qiáng)調(diào)手術(shù)的規(guī)范化，近年的進(jìn)展主要表現(xiàn)在膽囊癌的微創(chuàng)手術(shù)方面，腹腔鏡、機(jī)器人手術(shù)的相關(guān)報(bào)道逐漸增多，應(yīng)用內(nèi)鏡、術(shù)中超聲等方法，精確分期，早期膽囊癌行腹腔鏡手術(shù)是安全、可行的[10-11]，并且小樣本回顧性研究證實(shí)腹腔鏡下的淋巴結(jié)清掃、肝部分切除、膽道重建的總體效果與傳統(tǒng)手術(shù)相當(dāng)[12-14]。意外膽囊癌的二次手術(shù)以往采用傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)，近年也有二次手術(shù)采用腹腔鏡的報(bào)道[12,15]。此外，隨著精準(zhǔn)化理念的興起，3D成像、術(shù)中熒光導(dǎo)航等新技術(shù)的應(yīng)用，也能加快對(duì)腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的積累，提升手術(shù)安全與治療效果。與其他消化道腫瘤不同的是，膽囊癌的可切除、臨界可切除、局部進(jìn)展期定義比較模糊，導(dǎo)致臨床醫(yī)生的主觀因素直接影響手術(shù)方式，這導(dǎo)致不同單位報(bào)道的手術(shù)效果差異較大。聚類F中Haga等構(gòu)建的E-PASS模型，對(duì)病情術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)、手術(shù)創(chuàng)傷進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，通過(guò)評(píng)分客觀評(píng)價(jià)，對(duì)預(yù)測(cè)能否手術(shù)、手術(shù)方式的制定及預(yù)后的判斷具有一定意義[16]。

圖5 萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)聚類分析山丘圖

3.2.3 膽囊癌基礎(chǔ)研究 腫瘤發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)是基因突變，但關(guān)于膽囊癌的發(fā)病機(jī)制目前了解仍有限，近年關(guān)于膽囊癌基礎(chǔ)研究的不斷深入，與之相關(guān)的癌基因逐漸被報(bào)道，如Tp53、K-Ras、EGFR、ERBB等。聚類A中新研究結(jié)果表明，膽囊癌患者中ERBB基因過(guò)表達(dá)為9.8%～12.8%，不僅可促進(jìn)腫瘤增殖與轉(zhuǎn)移，還可通過(guò)影響其他通路(如MAPK通路)或靶點(diǎn)，如程序性死亡受體-1(programmed death 1，PD-1)，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展[17]。針對(duì)熱休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)的研究發(fā)現(xiàn)，HSP90分子伴侶是多種基因如Tp53、ERBB、EGFR等的主要調(diào)節(jié)因子，表明HSP90具備抑制多種致癌通路的潛力[18]，深入探討膽囊癌與HSP90之間的關(guān)系，是今后研究的一個(gè)方向。借助新技術(shù)如單基因測(cè)序、全外顯子測(cè)序等，強(qiáng)化多學(xué)科交叉合作，以加快對(duì)膽囊癌細(xì)胞微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，了解各靶點(diǎn)基因之間的相互作用，發(fā)現(xiàn)特異性診斷標(biāo)志物。也有少量膽囊癌類器官模型的報(bào)道，探索其在藥物篩選、機(jī)制等方面的作用。

3.2.4 膽囊癌的綜合治療 基礎(chǔ)研究的進(jìn)展為綜合治療提供理論支持，聚類D、6是這方面的研究。由于多數(shù)患者就診時(shí)膽囊癌已處于進(jìn)展期，單純手術(shù)對(duì)患者受益有限，規(guī)范化手術(shù)輔以放療、化療、免疫及靶向的綜合治療尤為重要，個(gè)性化、精準(zhǔn)化是未來(lái)治療的趨勢(shì)。膽囊癌對(duì)放療不敏感，但隨著新型放療技術(shù)如三維適形放療、立體定向體部放療、125I腔內(nèi)放療[19-20]等的出現(xiàn)，膽囊癌的放療重新受到關(guān)注。膽囊癌化療的研究雖然較多，但由于用藥方案不一致、患者入組標(biāo)準(zhǔn)及特征的差異，使相關(guān)研究之間的療效比較變得困難。目前一線治療方案為吉西他濱+順鉑，吉西他濱、順鉑+紫杉醇有望成為膽道腫瘤下一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)治療方案[21]?；诜肿影悬c(diǎn)的免疫、靶向治療在其他實(shí)體腫瘤取得的經(jīng)驗(yàn)也給膽囊癌的治療提供了方向，既往研究認(rèn)為，PD-1單抗在PD-1陰性的膽囊癌患者中效果不明顯;而最新研究發(fā)現(xiàn)，PD-1單抗藥物帕博利珠無(wú)論P(yáng)D-1表達(dá)情況如何，均能提供持續(xù)的抗腫瘤效應(yīng)[22-23]。在其他惡性腫瘤中，聯(lián)合細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4與PD-1在晚期患者中的效果優(yōu)于單藥治療，其在膽囊癌中是否如此，需進(jìn)一步研究明確。針對(duì)ERBB基因的多種靶向藥物也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，治療效果令人期待[24]。多藥聯(lián)合帶來(lái)的效果不可否認(rèn)，但其潛在的全身毒性、促進(jìn)耐藥，甚至促進(jìn)疾病的進(jìn)展也不容忽視，因此匹配靶點(diǎn)、制定個(gè)性化方案尤為重要。

膽囊癌的治療需要借助大數(shù)據(jù)、人工智能等新技術(shù)方法，匯集手術(shù)、化療、靶向、免疫的多模式綜合治療是膽囊癌治療的方向。2018年成立的中國(guó)膽囊癌研究小組，正在進(jìn)行膽囊癌的單病種、全國(guó)性、多中心研究(NCT04140552)，將對(duì)我國(guó)膽囊癌的診治起積極的推動(dòng)作用。