李彬 徐梅玲 謝雯 張運(yùn)君

(1?？谑?20急救中心急救科，海南 ?？?570311；2海南省人民醫(yī)院急救中心急救科)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)為呼吸系統(tǒng)多發(fā)疾病，若患者未及時得到有效干預(yù)，則易引發(fā)呼吸衰竭，增加疾病轉(zhuǎn)歸難度〔1，2〕。當(dāng)前臨床多采取機(jī)械通氣及噻托溴銨等對COPD并呼吸衰竭患者實(shí)施干預(yù)，可改善血?dú)鉅顟B(tài)、擴(kuò)張支氣管，緩解患者臨床癥狀，但整體效果不佳〔3，4〕。茶堿在COPD中也較常用，其屬甲基黃嘌呤衍生物，可減小肺動脈阻力、刺激呼吸中樞、擴(kuò)張支氣管，并能對抗腺嘌呤等對呼吸道造成的收縮作用，提升膈肌收縮力〔5〕。隨臨床研究不斷深入發(fā)現(xiàn)，Th1及Th2細(xì)胞新型效應(yīng)細(xì)胞在COPD發(fā)病及進(jìn)展過程中具有重要作用，其可一同介導(dǎo)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)過程〔6，7〕。因此認(rèn)為，通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能狀態(tài)，利于進(jìn)一步提升COPD伴呼吸衰竭治療效果。草分枝桿菌為多功能免疫增強(qiáng)劑，可對機(jī)體免疫應(yīng)答產(chǎn)生影響，以此調(diào)節(jié)免疫功能狀態(tài)。本研究旨在探討草分枝桿菌聯(lián)合茶堿緩釋片及基礎(chǔ)干預(yù)對老年急性發(fā)作COPD并呼吸衰竭血?dú)鉅顟B(tài)及機(jī)體微炎癥反應(yīng)的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年10月海口市120急救中心老年急性發(fā)作COPD并呼吸衰竭患者99例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南(實(shí)踐版·2018)》〔9〕中COPD診療標(biāo)準(zhǔn)，并伴有呼吸衰竭；②動脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg或二氧化碳分壓(PaCO2)>50 mmHg；③疾病處于急性發(fā)作期；④知曉本研究，簽署同意書；⑤呼吸衰竭分型為Ⅰ～Ⅱ型。排除標(biāo)準(zhǔn):①其他原因所致呼吸衰竭；②合并心源性休克、心肌梗死；③合并應(yīng)激性潰瘍、上消化道大出血；④存在機(jī)械通氣禁忌證；⑤過敏體質(zhì)及對研究藥物具有過敏史；⑥合并免疫系統(tǒng)病變；⑦存在其他呼吸系統(tǒng)病變；⑧存在全身性感染性病變。根據(jù)治療方案分為對照A組、對照B組、聯(lián)合組各33例。3組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、合并疾病、吸煙及飲酒情況、COPD病程、呼吸衰竭分型〔8〕等臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1，且本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

表1 3組一般資料比較

1.2治療方法 入院后給予3組基礎(chǔ)干預(yù)，包括祛痰、解痙、糖皮質(zhì)激素、抗感染、無創(chuàng)正壓通氣(選取美國偉康公司S/T-D20 BiP呼吸機(jī)，調(diào)至S/T模式，參照經(jīng)皮血氧飽和度調(diào)節(jié)氧流量為3～7 L/min，確保經(jīng)皮血氧飽和度>90%)，均吸入噻托溴銨(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060454)18 μg/次、1次/d；上述基礎(chǔ)上對照A組采取茶堿緩釋片(北京紫竹藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020150)，口服0.2 g/次，2次/d；對照B組采取草分枝桿菌(成都金星健康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字S20040067)，肌肉注射1.72 μg/次，2次/w；聯(lián)合組采取茶堿緩釋片及草分枝桿菌，用量用法與對照A組、對照B組相同；均治療4 w。

1.3檢測方法 抽取空腹靜脈血4 ml，離心取上清液(3 000 r/min，10 min)，以美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標(biāo)儀與配套試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法測定血清炎性因子〔可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM)-1、前列腺素(PG)E2、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)〕；經(jīng)美國密理博公司Guava easyGyte 8HT微流式細(xì)胞分析儀測定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)、輔助性T細(xì)胞(Th)17。

1.4觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)3組治療前及治療4 w后肺功能〔1 s用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC〕。(2)統(tǒng)計(jì)3組治療前及治療4 w后血?dú)庵笜?biāo)〔PaO2、PaCO2、血氧飽和度(SaO2)〕。(3)統(tǒng)計(jì)3組治療前及治療4 w后炎性因子(sICAM-1、PGE2、hs-CRP)水平。(4)統(tǒng)計(jì)3組治療前后Th17/Treg免疫平衡情況，包括Th17、Treg、Th17/Treg。(5)統(tǒng)計(jì)3組治療前及治療6 w后6 min步行距離(6MWD)、COPD評估測試評分(CAT)、改良呼吸困難指數(shù)(mMRC)，其中CAT包括咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸困難、日常生活受限、戶外活動信心、睡眠、精神，每個項(xiàng)目總分5分，共40分，分值越低越好；mMRC依據(jù)0、1、2、3、4級分別計(jì)0、1、2、3、4分，分值越低越好〔10〕。(6)統(tǒng)計(jì)3組不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，方差分析，χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1肺功能 治療前3組FEV1、FVC、FEV1/FVC間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組FEV1、FVC、FEV1/FVC較治療前增高，且聯(lián)合組高于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后肺功能比較

2.2血?dú)庵笜?biāo) 治療前3組PaCO2、PaO2、SaO2間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組PaO2、SaO2較治療前明顯增高，PaCO2較治療前降低，且聯(lián)合組PaO2、SaO2明顯高于對照A組、對照B組，PaCO2明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

2.3炎性因子 治療前3組sICAM-1、PGE2、hs-CRP水平無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組sICAM-1、PGE2、hs-CRP水平較治療前明顯降低，且聯(lián)合組低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表3。

2.4Th17/Treg免疫平衡 治療前3組Th17、Treg、Th17/Treg間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組Th17、Treg、Th17/Treg較治療前明顯降低，且聯(lián)合組、對照B組明顯低于對照A組(P<0.05)。見表4。

表3 3組治療前后血?dú)庵笜?biāo)、炎性因子比較

表4 3組治療前后Th17/Treg水平及6MWD、CAT及mMRC比較

2.56MWD、CAT及mMRC 治療前3組6MWD、CAT及mMRC間無顯著差異(P>0.05)，治療4 w后3組6MWD較治療前明顯延長，CAT及mMRC分值較治療前明顯降低，且聯(lián)合組6MWD明顯長于對照A組、對照B組，CAT及mMRC分值明顯低于對照A組、對照B組(P<0.05)。見表4。

2.6不良反應(yīng) 3組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。見表5。

表5 3組不良反應(yīng)比較〔n(%)，n=33〕

3 討 論

肺血管、肺實(shí)質(zhì)、氣道慢性炎癥(包括T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞)均參與了COPD發(fā)病及進(jìn)展，患者因氣道反復(fù)炎癥彌漫性狹窄及血流改變致使肺功能減弱，并最終引起呼吸衰竭〔11，12〕。同時，COPD患者機(jī)體存在慢性缺氧缺血表現(xiàn)，肺動脈血壓指數(shù)增高，血流及通氣比例穩(wěn)定性降低，以致血?dú)庵笜?biāo)發(fā)生異常，氧合功能降低，可加劇呼吸衰竭〔13，14〕。當(dāng)前臨床多采取抗感染、祛痰等常規(guī)措施對COPD并呼吸衰竭實(shí)施干預(yù)，可在一定程度上緩解患者臨床表現(xiàn)，但整體效果仍存在顯著提升空間。

茶堿緩釋片也是COPD重要治療藥物，其能抑制磷酸二酯酶，提升細(xì)胞中環(huán)腺嘌呤核糖核酸含量，以此發(fā)揮擴(kuò)張支氣管效果，且其能增大膈肌收縮力，利于改善呼吸功能〔15，16〕。同時，張錦茹等〔17〕研究指出，無創(chuàng)正壓通氣能改善COPD患者肺通氣、換氣功能，氨茶堿能興奮呼吸肌和呼吸中樞，兩者聯(lián)合可極大程度促使二氧化碳潴留排出，從根本上改善呼吸肌疲勞，緩解病情。茶堿緩釋片可穩(wěn)定釋放茶堿，茶堿屬黃嘌呤類衍生物，為經(jīng)典支氣管擴(kuò)張劑，可對腺苷酸磷酸二酯酶活性產(chǎn)生抑制作用，并可降低中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞活性，緩解支氣管痙攣程度，刺激腎上腺髓質(zhì)與腎上腺以外嗜鉻細(xì)胞生成兒茶酚胺，強(qiáng)化膈肌對低頻刺激收縮力，且還具備改善動脈血?dú)?、免疫調(diào)節(jié)、抗炎功效〔18，19〕。

此外，炎性反應(yīng)及其所致免疫功能紊亂也是導(dǎo)致COPD發(fā)病及進(jìn)展的重要因素。sICAM-1、PGE2、hs-CRP為臨床常用血清因子，其中ICAM-1為重要細(xì)胞表面黏附分子，可結(jié)合諸多細(xì)胞表面成分，正常生理狀態(tài)下其表達(dá)較低，經(jīng)炎性因子刺激可導(dǎo)致抗原遞呈細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞高表達(dá)ICAM-1，而sICAM-1為ICAM-1脫落后在血液內(nèi)的可溶形式，其血清表達(dá)和細(xì)胞表面ICAM-1分子數(shù)目呈正相關(guān)關(guān)系，測定其水平可間接反映抗原遞呈細(xì)胞表面及內(nèi)皮細(xì)胞表面ICAM-1表達(dá)量。hs-CRP為體內(nèi)重要急性時相反應(yīng)蛋白，作為非特異性炎性介質(zhì)，其不僅為炎癥重要標(biāo)志物，且可直接參與炎性反應(yīng)，不受激素、抗炎藥物等影響，可作為反映炎性感染及治療效果的重要指標(biāo)。PGE2為花生四烯酸經(jīng)環(huán)加氧酶代謝生成的物質(zhì)，具備擴(kuò)張支氣管及抑制炎性細(xì)胞生成等功能，被認(rèn)為具備支氣管保護(hù)作用。同時，hs-CRP所致炎性反應(yīng)可造成COPD患者體內(nèi)免疫功能異常，在疾病發(fā)病機(jī)制中，Th17所調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答反應(yīng)具有重要作用，其可介導(dǎo)自身免疫疾病及炎性反應(yīng)，該免疫反應(yīng)可有效清除機(jī)體病原生物，但若炎性反應(yīng)過度則會對機(jī)體造成一定程度炎癥性病理損傷〔20〕。Treg細(xì)胞屬T細(xì)胞亞群，具備免疫抑制功能，Th17細(xì)胞表面和Treg細(xì)胞多數(shù)趨化受體具備一致性，可抑制IL-17反應(yīng)，避免免疫炎性反應(yīng)損傷機(jī)體，其和Treg間平衡狀態(tài)不僅能有效清除感染，且可對機(jī)體產(chǎn)生一定保護(hù)作用〔21〕。同時，Th17及Treg牽涉諸多炎性及自身免疫性病變發(fā)病機(jī)理，若兩者比例失衡，則可引發(fā)炎性反應(yīng)及自身免疫病變。草分枝桿菌為臨床重要生物制劑，滅活的草分枝桿菌進(jìn)入機(jī)體后可激活T淋巴細(xì)胞，生成TNF-α、IL-4等細(xì)胞因子，其能作用于單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，使其聚集于病灶部位，清除、殺傷、吞噬病原菌，并能增強(qiáng)B淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞活性，不斷調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫系統(tǒng)，強(qiáng)化機(jī)體免疫力〔22〕。同時，草分枝桿菌具備雙向免疫調(diào)節(jié)功效，其能致使趨化因子分泌，募集對應(yīng)免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)氣道黏膜免疫，提升黏膜抗原耐受性，減輕氣道炎性反應(yīng)程度，降低氣道反應(yīng)性。此外，草分枝桿菌可提升Th細(xì)胞活性，促使Th細(xì)胞分泌B細(xì)胞生長因子與分化因子，促進(jìn)B細(xì)胞增殖及分化、形成特異性抗體，進(jìn)一步促使機(jī)體生成IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-2等，促進(jìn)T細(xì)胞增殖與分化，強(qiáng)化NK細(xì)胞活性。本研究結(jié)果表明茶堿緩釋片及草分枝桿菌聯(lián)合干預(yù)方案可更有效調(diào)節(jié)COPD并呼吸衰竭患者體內(nèi)炎性反應(yīng)程度，調(diào)節(jié)免疫功能，改善機(jī)體功能。分析其原因主要在于草分枝桿菌可擴(kuò)張支氣管，改善呼吸功能，而草分枝桿菌屬多功能免疫增強(qiáng)劑，其可通過特殊物質(zhì)交換，持續(xù)性介入機(jī)體免疫過程，強(qiáng)化免疫狀態(tài)，以此達(dá)到治療目的，兩者聯(lián)合可有效提升疾病整體治療效果。

綜上，聯(lián)合采取茶堿緩釋片、草分枝桿菌及基礎(chǔ)措施對老年急性發(fā)作COPD并呼吸衰竭患者實(shí)施干預(yù)，可改善血?dú)鉅顟B(tài)及肺功能，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，減輕微炎癥反應(yīng)程度，緩解病情，提升運(yùn)動能力，且具有安全性。