呂景霞 丁平安 張志棟 王冬 趙雪峰 檀碧波 劉羽 范立僑 李勇 趙群

隨著中國(guó)醫(yī)療水平的提高，老年胃癌患者（年齡≥70歲）的檢出率以及治療期望值持續(xù)增加，約占所有確診胃癌患者的21.1%[1]。如何更好的評(píng)估老年胃癌患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后，并給于積極的個(gè)體化治療，改善生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期，越來(lái)越受到臨床醫(yī)師關(guān)注。因而，選擇一種簡(jiǎn)單有效的預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)于解決這一問題尤為重要。近年來(lái)，一些反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)的指標(biāo)如系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（systemic immune-inflammation index，SII）、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）和血小板-淋巴細(xì)胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）已被證實(shí)與多種惡性腫瘤患者的預(yù)后相關(guān)[2-3]。同時(shí)預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index，PNI）作為一種簡(jiǎn)單、易行的營(yíng)養(yǎng)檢測(cè)指標(biāo)也廣泛運(yùn)用于臨床，相關(guān)研究證實(shí)其與多種惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)[4-5]。但目前關(guān)于術(shù)前SII-PNI評(píng)分與老年胃癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系研究鮮見報(bào)道。本研究回顧性分析2012年1月至2015年1月行根治性手術(shù)治療的老年胃癌患者的臨床病理資料，探討術(shù)前外周血SII-PNI評(píng)分與老年胃癌患者臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系，為臨床診療策略選擇提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2012年1月至2015年1月于河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院行根治性手術(shù)治療的老年胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）術(shù)前經(jīng)胃鏡咬檢病理確診為腺癌，且年齡≥70歲；2）能夠耐受胃癌根治手術(shù)治療；3）可獲得完整的臨床病理資料以及隨訪治療；4）術(shù)前未接受過任何抗腫瘤治療；5）術(shù)前未出現(xiàn)相關(guān)感染及急慢性炎癥反應(yīng)及血液系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）同時(shí)存在遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移；2）肉眼或鏡下切緣癌細(xì)胞殘留（R1/R2切除）；3）同時(shí)合并其他腫瘤病史；4）術(shù)前合并感染者，血常規(guī)結(jié)果異常。按照上述標(biāo)準(zhǔn)共納入327例老年胃癌患者。所有患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 SII及PNI計(jì)算方法 所有患者在手術(shù)前1周內(nèi)空腹采集外周靜脈血，使用自動(dòng)血液分析儀（Beckman Coulter LH750，美國(guó)）測(cè)量分析外周血中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計(jì)數(shù)；使用自動(dòng)血液分析儀（Beckman Coulter AU5800，美國(guó)）測(cè)量分析外周血白蛋白水平。SII計(jì)算公式為SII=中性粒細(xì)胞×血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)[6]，PNI計(jì)算公式為PNI=血清白蛋白值+5×外周血淋巴細(xì)胞總數(shù)[7]。

1.2.2 治療方法 全組患者均接受胃癌根治術(shù)且均為R0切除，術(shù)后輔助治療按TNM分期進(jìn)行篩選，其中T1期高?；颊呒癟2期以上患者進(jìn)行以氟尿嘧啶類為主的輔助化療，Lauren分型為腸型者采用XELOX（奧沙利鉑+卡培他濱）方案；Lauren分型為彌漫型及混合型者采用SOX（奧沙利鉑+替吉奧）方案，若患者條件不允許聯(lián)合化療，則給予單藥替吉奧或單藥卡培他濱治療[8]。

1.2.3 臨床病理資料 收集患者的性別、年齡、合并癥評(píng)分（Charlson comorbidity score，CCS）、ASA評(píng)分、術(shù)前血清腫瘤標(biāo)志物CEA、CAl9-9、CA72-4、Borrmann分型、NRS2002評(píng)分等，術(shù)中是否聯(lián)合臟器切除以及患者術(shù)后病理資料，包括腫瘤大小、病灶位置、腫瘤分化程度、浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)浸潤(rùn)、Lauren分型以及pTNM分期情況等。

1.2.4 隨訪 所有患者治療后均給予隨訪，隨訪時(shí)間截至2020年1月。主要通過電話、門診復(fù)查、住院檢查等方式進(jìn)行。醫(yī)院檢查包括全腹與胸部CT、胃鏡及腫瘤標(biāo)志物檢查等。全組患者隨訪18～92個(gè)月，中位隨訪71個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，通過ROC曲線確定SII、PNI的最佳cut-off值。采用Spearman’s相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)分析。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank檢驗(yàn)，多因素生存分析采用Cox回歸模型。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前SII、PNI的計(jì)算及最佳分界值及評(píng)分

SII、PNI的ROC曲線分析結(jié)果顯示，SII最佳cut-off值為551.0[曲線下面積（area under curve，AUC）=0.893，95%CI：0.858～0.928；P<0.001]，其對(duì)應(yīng)的敏感度為0.802，特異度為0.884；PNI最佳cut-off值 為44.9[AUC＝0.864，95%CI：0.824～0.904；P<0.05]，其對(duì)應(yīng)的敏感度為0.785，特異度為0.870（圖1）。SII與PNI具有相關(guān)性（r=-0.742，P<0.05）。根據(jù)該SII、PNI最佳cut-off值對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分分組，其中SII<551.0和PNI>44.9記0分（152例，46.48%）；SII≥551.0或PNI≤44.9記1分（111例，33.94%）；SII≥551.0且PNI≤44.9記2分（64例，19.57%）。

圖1 術(shù)前SII、PNI和兩者聯(lián)合時(shí)預(yù)測(cè)老年胃癌患者術(shù)后預(yù)后的ROC曲線

2.2 術(shù)前SII-PNI評(píng)分與老年胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系

術(shù)前SII-PNI不同評(píng)分患者中，腫瘤直徑、組織學(xué)類型、腫瘤浸潤(rùn)程度（pT分期）、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移（pN分期）、pTNM分期、脈管浸潤(rùn)、神經(jīng)受侵發(fā)生率及Ki-67陽(yáng)性比例比較，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。而各組之間在性別、腫瘤部位、Borrmann分型、Lauren分型、CCS評(píng)分、ASA評(píng)分及血清標(biāo)志物CA72-4、CA19-9、CEA的表達(dá)方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05，表1）。

表1 兩組胃癌患者臨床病理特征比較

表1 兩組胃癌患者臨床病理特征比較 （續(xù)表1）

2.3 術(shù)前SII-PNI評(píng)分與老年胃癌患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系

全組患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥者共155例（47.40%），其中出現(xiàn)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥者68例（20.80%），最常見的是吻合口瘺，其次是腹腔感染、出血、胃癱等；出現(xiàn)非手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥者106例（32.42%），最常見的是肺部感染，其次是心功能衰竭及胸腔積液等。單因素分析顯示，SII-PNI評(píng)分、NRS2002評(píng)分、CCS評(píng)分、術(shù)中聯(lián)合臟器切除以及pTNM分期是老年胃癌患者術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。Logistic多因素分析顯示，SII-PNI評(píng)分為2分（OR=5.372，95%CI：2.681～11.258；P=0.001）、CCS評(píng)分≥2分（OR=4.421，95%CI：1.236～8.124；P=0.013）為影響老年胃癌患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的獨(dú)立影響因素（表2）。

表2 影響老年胃癌患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的Logistic多因素分析

2.4 術(shù)前SII-PNI評(píng)分對(duì)老年胃癌患者預(yù)后影響

全組患者5年生存（overall survival，OS）率為21.10%，其中SII-PNI評(píng)分為0分者5年OS為29.68%，而SII-PNI評(píng)分為1分、2分者5年OS分別為17.12%、6.56%，3組之間比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002、0.014，圖2A）。低SII組5年OS明顯優(yōu)于高SII組（51.21% vs. 5.73%，P<0.001，圖2B），高PNI組5年OS優(yōu)于低PNI組（40.12% vs. 3.43%，P<0.001，圖2C）。單因素分析顯示，腫瘤部位、腫瘤直徑、組織學(xué)類型、Borrmann分型、腫瘤浸潤(rùn)深度pT分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移pN分期、腫瘤pTNM分期、Lauren分型、脈管瘤栓有無(wú)、Ki-67陽(yáng)性比例、血清中腫瘤標(biāo)志物CEA表達(dá)情況以及術(shù)前SII-PNI評(píng)分均是影響老年胃癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（均P<0.05）。Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析顯示，腫瘤組織學(xué)類型為低-未分化類型（P=0.023）、腫瘤浸潤(rùn)深度pT分期為pT4a～pT4b期（P=0.016）、存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.014）、腫瘤pTNM分期為ⅢA～ⅢC期（P=0.001）和術(shù)前SII-PNI評(píng)分為2分（P=0.001）是影響老年胃癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

圖2 老年胃癌患者5年OS曲線

表3 影響327例老年胃癌患者預(yù)后的Cox回歸多因素分析

2.5 術(shù)前SII、PNI及二者聯(lián)合SII-PNI評(píng)分分別預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后情況的比較

ROC曲線分析顯示，術(shù)前SII（AUC=0.893，95%CI：0.858～0.928；P<0.05）、術(shù)前PNI（AUC=0.864，95%CI：0.824～0.904；P<0.05）對(duì)胃癌患者根治術(shù)后5年OS預(yù)測(cè)能力相一致，但兩者聯(lián)合SII-PNI（AUC=0.970，95%CI：0.945～0.995；P<0.05）較單一的預(yù)后評(píng)估系統(tǒng)均有更大的AUC，預(yù)測(cè)能力最為突出（圖1）。

3 討論

目前針對(duì)老年胃癌患者的治療手段主要為根治性手術(shù)治療，但仍有35%～70%的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。越來(lái)越多的研究表明機(jī)體炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，而SII作為一種反映機(jī)體系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指標(biāo)，已被證實(shí)與胃癌患者預(yù)后密切相關(guān)，可以用來(lái)預(yù)測(cè)患者的預(yù)后[10]；同時(shí)PNI作為一種反映患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的指標(biāo)，目前廣泛運(yùn)用于評(píng)估圍手術(shù)期相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生及預(yù)后情況[11]。SII聯(lián)合PNI組成的一種新評(píng)分系統(tǒng)可以直觀地反應(yīng)機(jī)體炎癥狀態(tài)及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。本研究通過分析327例老年胃癌患者（年齡≥70歲）的圍手術(shù)期臨床資料，旨在探討術(shù)前外周血SII-PNI評(píng)分系統(tǒng)與老年胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系以及對(duì)預(yù)后的影響，為臨床診療策略選擇提供依據(jù)。

本研究中SII-PNI評(píng)分越高的患者腫瘤直徑越大、腫瘤pT分期越高、腫瘤pTNM分期越晚、越容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移，與Lin等[12]研究結(jié)果一致。同時(shí)SIIPNI評(píng)分為0分、1分、2分的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率分別為35.53%、54.95%、62.50%，這表明隨著SIIPNI評(píng)分的升高，老年胃癌患者圍手術(shù)期并發(fā)癥的機(jī)率也隨之升高。同時(shí)對(duì)可能影響術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，SII-PNI評(píng)分為2分是引起并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示對(duì)于老年胃癌患者圍手術(shù)期合并營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能低下時(shí)，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后出現(xiàn)更容易出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，與Lee等[13]研究一致。因此在臨床工作中，對(duì)于老年胃癌患者術(shù)前運(yùn)用SII-PNI評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，可以篩選出術(shù)后容易出現(xiàn)并發(fā)癥的高?；颊?，針對(duì)此類患者在術(shù)前做出針對(duì)性的處理及相應(yīng)的治療，對(duì)提高老年胃癌患外科治療的預(yù)后具有重要的臨床意義。

本研究生存分析結(jié)果顯示，SII-PNI評(píng)分與患者總體生存時(shí)間密切相關(guān)，評(píng)分為2分是影響老年胃癌患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。SII-PNI評(píng)分越高表明機(jī)體中性粒細(xì)胞和（或）血小板計(jì)數(shù)相對(duì)增加，而淋巴細(xì)胞相對(duì)減少，同時(shí)血清白蛋白水平下降。有研究[14]表明，胃癌患者體內(nèi)血小板計(jì)數(shù)增加可以促進(jìn)血小板在腫瘤細(xì)胞、毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞或內(nèi)皮下基膜部通過一系列的復(fù)雜機(jī)制形成黏連橋，這將有助于癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移及侵襲。中性粒細(xì)胞升高可釋放促進(jìn)癌灶形成與侵襲和轉(zhuǎn)移相關(guān)的促血管生成因子VEGF，釋放彈性蛋白酶，繼而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展及轉(zhuǎn)移[15]。淋巴細(xì)胞是腫瘤特異性免疫反應(yīng)的重要成分，具有參與腫瘤的殺傷作用；而淋巴細(xì)胞降低將為腫瘤細(xì)胞發(fā)生浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移提供了有利條件，較計(jì)數(shù)正?；颊吒菀壮霈F(xiàn)腫瘤進(jìn)展[16]。另外還有研究結(jié)果表明，惡性腫瘤患者由于自身腫瘤的惡性消耗，機(jī)體白蛋白水平明顯低于健康人群，同時(shí)也是機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差的表現(xiàn)，是影響胃癌患者預(yù)后及術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一[17]。因此，機(jī)體內(nèi)相對(duì)增高的中性粒細(xì)胞和（或）血小板計(jì)數(shù)，而相對(duì)減少的淋巴細(xì)胞以及血清低白蛋白水平均與腫瘤的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)，也與圍手術(shù)期出現(xiàn)并發(fā)癥密切相關(guān)，這與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，術(shù)前SII-PNI評(píng)分可有效預(yù)測(cè)老年胃癌患者的預(yù)后及圍手術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生，這將有助于臨床醫(yī)師鑒別出高風(fēng)險(xiǎn)老年胃癌患者，同時(shí)針對(duì)此類患者還可以進(jìn)行合理的個(gè)體化治療以及更加密切的隨訪工作。但本研究由于是一項(xiàng)回顧性、單中心研究，病例數(shù)有限，具有一定的局限性，所得結(jié)論仍有待大樣本量及多中心的臨床研究加以驗(yàn)證。