邵康，劉雯，侯婷婷，鄒向榮，呂衛(wèi)華

（山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司，山東威海 264200）

《醫(yī)療器械細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)方法常規(guī)監(jiān)控與跳批檢驗(yàn)》（YY/T 0618—2017）[1]，以下簡稱《標(biāo)準(zhǔn)》，規(guī)定了適用于測定醫(yī)療器械、組件或原材料的細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)方法的基本準(zhǔn)則，是關(guān)于細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)的要求和指南，其中條款6及附錄B6“產(chǎn)品單元選擇”對企業(yè)選擇用于常規(guī)監(jiān)控/跳批檢驗(yàn)細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)品單元有重要指導(dǎo)意義[2-3]。

目前，不少企業(yè)對細(xì)菌內(nèi)毒素產(chǎn)品單元的選擇缺乏科學(xué)合理的規(guī)劃，通常采用全規(guī)格檢驗(yàn)的方式進(jìn)行常規(guī)監(jiān)控，存在重復(fù)抽樣和不必要抽樣的情況，從而造成檢測資源的浪費(fèi)。

以生產(chǎn)注射器為例，在相同的生產(chǎn)條件下同一個(gè)生產(chǎn)批次的產(chǎn)品規(guī)格超過40種，常規(guī)監(jiān)控時(shí)需進(jìn)行40多次檢測。如果按照《標(biāo)準(zhǔn)》的指導(dǎo)原則，上述同批次內(nèi)的40種類型的產(chǎn)品只需抽取1～2個(gè)有代表性的樣品進(jìn)行檢測，使檢驗(yàn)成本縮減到原來的2.5%～5.0%，對企業(yè)優(yōu)化檢驗(yàn)程序、降低生產(chǎn)成本大有好處；同時(shí)，用于制造鱟試劑的鱟已經(jīng)瀕危，于2021年初被列為國家二類保護(hù)動(dòng)物，減少檢驗(yàn)數(shù)量對保護(hù)野生動(dòng)物也可以起到積極的作用。

《標(biāo)準(zhǔn)》條款6.1指出，“細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)中對產(chǎn)品單元選擇的抽樣準(zhǔn)則是以生產(chǎn)過程受控并且符合質(zhì)量管理體系要求為前提”。本研究主要依據(jù)條款6、附錄B6，設(shè)計(jì)針對成品檢驗(yàn)的產(chǎn)品單元選擇一般方法流程。

1 《標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)鍵條款摘錄

以下內(nèi)容均摘錄自附錄B中。

B.6.2 USP<161>“輸血、輸液器具和類似醫(yī)療器械”選擇不少于3套并不多于10套器械。

B.6.3 可在評價(jià)產(chǎn)品、過程、組件和材料的基礎(chǔ)上建立BET的系列產(chǎn)品。對于系列產(chǎn)品的常規(guī)檢驗(yàn)，從系列產(chǎn)品中選擇一種產(chǎn)品是可以被接受的。在確定內(nèi)毒素檢驗(yàn)抽樣組合選擇樣本中，可考慮下列因素：

——原材料或組件；

——一個(gè)班次或規(guī)定周期（如24 h）的產(chǎn)量；

——特定設(shè)備生產(chǎn)的產(chǎn)品；

——系列產(chǎn)品的組成；

——其他合理的劃分方法。

對于BET的鑒定/確認(rèn)，生產(chǎn)商可按照一般組成（化學(xué)配方）將器械合理劃分為多個(gè)產(chǎn)品組，然后從每一組中確認(rèn)有代表性的產(chǎn)品。

2 設(shè)計(jì)產(chǎn)品單元選擇流程

《標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)于產(chǎn)品單元選擇的關(guān)鍵：（1）劃分產(chǎn)品組用于鑒定和確認(rèn)；（2）選擇組內(nèi)代表性樣品進(jìn)行鑒定和確認(rèn)；（3）重新以用于常規(guī)監(jiān)控/跳批檢驗(yàn)為目的劃分產(chǎn)品組；（4）選擇組內(nèi)代表性樣品[1]。

根據(jù)《標(biāo)準(zhǔn)》附錄B，通過劃分產(chǎn)品組的方式選擇產(chǎn)品單元的流程如圖1所示。

圖1 選擇產(chǎn)品單元的流程示意圖

3 可行性分析

選擇代表性樣品進(jìn)行檢測，檢驗(yàn)數(shù)量就會大量降低，為保證抽樣方式的改變不會對出廠產(chǎn)品質(zhì)量放行造成不利影響，還需考慮產(chǎn)品總體質(zhì)量水平及其質(zhì)量穩(wěn)定性、生產(chǎn)加工特點(diǎn)、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分析等多方面情況，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，最終由質(zhì)量部門綜合評價(jià)。

4 案例

以某注射器公司為例，對如何從眾多的注射器產(chǎn)品中挑選有代表性的產(chǎn)品單元進(jìn)行分析。

4.1 根據(jù)產(chǎn)品單元選擇流程選擇代表性樣品

以某注射器公司注射器生產(chǎn)線為對象，對其所有產(chǎn)品進(jìn)行鑒定和確認(rèn)，分析后選擇出代表性產(chǎn)品單元，其具體流程如圖2所示。

圖2 某注射器公司代表性產(chǎn)品單元選擇分析圖

4.2 可行性分析

4.2.1 產(chǎn)品總體質(zhì)量水平及質(zhì)量穩(wěn)定性

公司至今有超過30年的注射器產(chǎn)品生產(chǎn)歷史，至少20年未發(fā)生內(nèi)毒素不良反應(yīng)和檢驗(yàn)不合格的情況報(bào)告。20年來，檢測中心共檢測注射器類產(chǎn)品約25 000批次，不合格率＜0.000 04。歷史證明，該公司注射器的產(chǎn)品質(zhì)量體系已經(jīng)非常穩(wěn)定，各個(gè)環(huán)節(jié)均得到有效控制，可以滿足產(chǎn)品對內(nèi)毒素指標(biāo)的技術(shù)要求，未來也不太可能出現(xiàn)不合格；所有類型的注射器細(xì)菌內(nèi)毒素均滿足要求，選擇其中一種樣品代表所有的產(chǎn)品規(guī)格并不會造成產(chǎn)品誤判。

4.2.2 生產(chǎn)加工特點(diǎn)

注射器的生產(chǎn)加工過程主要包括進(jìn)貨、注塑、印刷、組裝和包裝。（1）注射針、橡膠活塞等外購件的產(chǎn)品質(zhì)量直接影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量，因此質(zhì)量部門對注射針、活塞逐批進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)貨檢驗(yàn)，將內(nèi)毒素控制在可接受的水平，因此外購件的內(nèi)毒素含量可控、可防。（2）注塑原料也是外部采購原料，被用于注塑件。注塑過程是短時(shí)高溫液化有機(jī)原料，經(jīng)過模具成型后再固化。即使原料里面有細(xì)菌內(nèi)毒素成分，經(jīng)過上述過程后也會像灰塵一樣被牢牢凝固到材料里，滅菌、簡單的浸提和使用過程不會使其中的內(nèi)毒素脫落，也不會對產(chǎn)品內(nèi)毒素指標(biāo)造成影響。

對上述設(shè)想進(jìn)行實(shí)例驗(yàn)證：按照產(chǎn)品潔凈度等級將大號食品保鮮袋、大號食品外包裝袋、大號黑色垃圾袋生產(chǎn)的注射器內(nèi)表面按照常規(guī)注射器的浸提條件進(jìn)行內(nèi)毒素檢查，3種原料生產(chǎn)的產(chǎn)品內(nèi)毒素含量均低于0.3 EU/支且沒有顯著差別，說明不同潔凈度來源的原料經(jīng)過注塑加工后不會對產(chǎn)品造成內(nèi)毒素污染。用于注射器生產(chǎn)的注塑原料來源于潔凈廠房生產(chǎn)的醫(yī)用級塑料，潔凈程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于不受潔凈度控制的垃圾袋的原料來源，因此注塑過程本身可以消除來自原料的內(nèi)毒素。因?yàn)樽⑺苁且粋€(gè)特殊過程，在高溫和固化作用下細(xì)菌內(nèi)毒素會像灰塵一樣被固定在注塑件內(nèi)部，細(xì)菌內(nèi)毒素試驗(yàn)及普通使用過程中也不足以使內(nèi)毒素洗脫下來，因此從注塑原料帶來的內(nèi)毒素可以忽略不計(jì)。

印刷、組裝、包裝過程均為全程自動(dòng)化加工，除接觸環(huán)境潔凈空氣外，整個(gè)加工環(huán)節(jié)都不直接或間接與產(chǎn)品內(nèi)腔接觸，沒有其他可能影響產(chǎn)品內(nèi)毒素的情況；大規(guī)格產(chǎn)品配件比小規(guī)格產(chǎn)品接觸環(huán)境空氣面積大，理論上認(rèn)為環(huán)境微生物因素對大規(guī)格影響應(yīng)更大些。

4.2.3 定量檢驗(yàn)數(shù)據(jù)分析

隨機(jī)匯集三個(gè)生產(chǎn)批次的1 mL、2 mL、5 mL、10 mL、20 mL、30 mL和50 mL規(guī)格注射器，注射針隨機(jī)配置，每種規(guī)格從三個(gè)生產(chǎn)批次中各取8支樣品組成24支樣品作為1個(gè)檢驗(yàn)批次，對共計(jì)7個(gè)規(guī)格168個(gè)樣品進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素定量檢測，浸提液按照《一次性使用無菌注射器》（GB 15810—2019）的要求制備。檢驗(yàn)情況及結(jié)果匯總見表1。

表1 注射器樣品檢驗(yàn)單

4.2.4 評價(jià)與總結(jié)

從定量檢測的數(shù)據(jù)中可以看出：（1）所檢測的三批樣品7個(gè)規(guī)格中，注射器內(nèi)毒素含量最高為0.138 EU/支，遠(yuǎn)低于技術(shù)要求規(guī)定的10 EU/支（50 mL為20 EU/支），表明所有規(guī)格產(chǎn)品的內(nèi)毒素含量均非常低，可認(rèn)為該注射器公司的注射器類產(chǎn)品內(nèi)毒素控制非常好，與前面理論分析相吻合；（2）只有30 mL規(guī)格的注射器檢出了細(xì)菌內(nèi)毒素，且內(nèi)毒素含量僅為0.138 EU/支，說明各規(guī)格注射器之間內(nèi)毒素差別不明顯或僅有微小差異，數(shù)據(jù)檢測和理論分析均表明30 mL規(guī)格注射器風(fēng)險(xiǎn)最高，因此作為代表性樣品是適宜的；因50 mL注射器的技術(shù)要求與其他規(guī)格不同，建議在常規(guī)監(jiān)控中進(jìn)行單獨(dú)抽樣[4-5]。

風(fēng)險(xiǎn)分析的結(jié)果表明：（1）在當(dāng)前的質(zhì)量管理體系和加工條件下，注射器細(xì)菌內(nèi)毒素含量極低，不太可能超過規(guī)定限值；（2）檢測數(shù)據(jù)和理論分析均顯示同條件下的30 mL規(guī)格注射器細(xì)菌內(nèi)毒素含量較其他規(guī)格稍高，可作為細(xì)菌內(nèi)毒素檢驗(yàn)項(xiàng)目常規(guī)監(jiān)控/跳批檢驗(yàn)的代表性樣品；（3）其他產(chǎn)品，如一次性使用輸液器類、留置針類、連接管類等產(chǎn)品細(xì)菌內(nèi)毒素含量均可得到有效控制，可參考注射器的方法進(jìn)行分析和論證。

5 標(biāo)準(zhǔn)化

為方便質(zhì)量管理和措施執(zhí)行，應(yīng)將以上分析結(jié)果形成標(biāo)準(zhǔn)化文件。

6 結(jié)語

一個(gè)適宜的產(chǎn)品抽樣檢驗(yàn)規(guī)則必定是基于對產(chǎn)品性能及生產(chǎn)過程的了解，應(yīng)通過多方面科學(xué)合理的考量形成標(biāo)準(zhǔn)流程并綜合評價(jià)分析結(jié)果。