王安華,郇 通,范 震

王安華,浙江中醫(yī)藥大學(xué) 浙江省杭州市 310053

郇通,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院病理科 浙江省杭州市 310006

范震,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310006

0 引言

阿侖膦酸鈉自1995年在美國上市以來,已被廣泛用于治療佩吉特骨病、糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥,它是首個獲得美國食品與藥物管理局批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類藥物,其可直接抑制破骨細胞,促進破骨細胞凋亡,進而降低骨轉(zhuǎn)換,明顯增加絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者的骨密度,減少骨折發(fā)生.雖然已顯示其預(yù)防和治療疾病的功效,但國外有病例報告描述了使用該藥物對上消化道的損害,特別是糜爛性或潰瘍性食管炎.近年來隨著我國步入老齡化社會,阿侖膦酸鈉的應(yīng)用日益廣泛,由此引發(fā)的藥物性食管炎有所增多,部分內(nèi)鏡醫(yī)師對該病的認識不足,現(xiàn)結(jié)合國內(nèi)外文獻將我院收治的1例阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎患者的診療過程并文獻復(fù)習(xí)報道如下.

1 病例簡介

1.1 臨床資料 患者,女,62歲.患者因“胸骨后疼痛不適3天”就診,自述3天前開始出現(xiàn)持續(xù)性下段胸骨后脹痛不適,進食時加重,有哽咽感,無反酸噯氣、嘔血黑便、咳嗽咳痰、呼吸困難等不適癥狀,起病前無腐蝕性物質(zhì)、異物吞咽史,近期無體重下降.既往史:6年前因甲狀腺部分切除術(shù)后繼發(fā)性甲狀腺功能減退,長期口服左甲狀腺素鈉125 ug qd補充治療.1周前外院診斷為“骨質(zhì)疏松癥”,予以口服阿侖膦酸鈉1片qw治療.體格檢查:體溫38.1 ℃,余無特殊.

1.2 實驗室檢查及影像表現(xiàn) (1)血常規(guī)WBC 13.1×10/L,N% 77.7%,Hb 146 g/L,CRP 25 mg/L;血生化、心肌酶、TNI、凝血功能、腫瘤標(biāo)記物均未見異常;常規(guī)心電圖及胸部CT平掃未見異常;(2)無痛電子胃鏡檢查(圖1A-I):食管上段黏膜未見異常,距門齒23 cm-40 cm可見黏膜廣泛發(fā)紅、糜爛、伴深淺不一的潰瘍形成,呈全周性,表面有厚薄不均的白色滲出液松散粘附,具有偽膜樣外觀,節(jié)段性病變與正常黏膜界限清晰.病變節(jié)段內(nèi)可見散布小片狀正常黏膜.食管內(nèi)腔輕度相對狹窄,潰瘍段內(nèi)鏡通過順暢,予多處活檢.胃部及十二指腸未見明顯異常.組織病理結(jié)果(圖2):炎性壞死組織伴肉芽組織增生,少許腫大、深染的多核鱗狀上皮巨細胞伴中性粒細胞浸潤.

圖1 胃鏡示.A:食管上段黏膜完整,與節(jié)段性病變黏膜近端界限清晰;B:距門齒23 cm處起可見黏膜廣泛發(fā)紅、糜爛、伴深淺不一的潰瘍形成,呈全周性;C:表面有厚薄不均的白色滲出液松散粘附,具有偽膜樣外觀.病變節(jié)段內(nèi)可見散布小片狀正常黏膜;D:距門齒40 cm處節(jié)段性病變遠端與正常黏膜界限清晰;E:賁門黏膜無異常;F:胃竇無異常;G:十二指腸球部未見異常;H:胃底及鏡身可見附著白色粘液;I:倒鏡觀察胃體未見異常.

圖2 術(shù)后病理. 炎性壞死組織伴肉芽組織增生,少許腫大、深染的多核鱗狀上皮巨細胞伴中性粒細胞浸潤(×100).

2 最終診斷

(1)阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎;(2)骨質(zhì)疏松癥;(3)甲狀腺切除術(shù)后.

3 治療

患者入院后予以禁食、抑酸、頭孢他啶抗感染及營養(yǎng)支持等治療.次日行內(nèi)鏡檢查,發(fā)現(xiàn)后食管黏膜損傷呈節(jié)段性病變,并呈全周性,與正常部位界限清晰,追問病史,得知患者口服阿侖膦酸鈉時飲水不足50 mL.明確診斷后,囑其停服阿侖膦酸鈉,開放流質(zhì)飲食,加用硫糖鋁口服混懸液保護食管黏膜.

4 結(jié)果和隨訪

第4天患者體溫及血象均回復(fù)正常,可進食半流質(zhì)飲食,予以出院.出院1個月后患者門診隨訪未有胸痛、吞咽困難等癥狀.

5 討論

阿侖膦酸鈉引起的食管炎是一種臨床少見的藥物性食管炎,可見于服用雙膦酸鹽治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的女性.國外一項對阿侖膦酸鹽全球上市后監(jiān)測數(shù)據(jù)進行的大型回顧表明,0.04%(199/475000)的治療者出現(xiàn)了與食道相關(guān)的不良反應(yīng).但另一方面,多項隨機雙盲對照試驗表明,若遵囑規(guī)范服用,接受阿侖膦酸鹽治療的患者其上消化道不良反應(yīng)的總體發(fā)生率與接受安慰劑的患者相似.這些結(jié)果表明食道不良反應(yīng)只發(fā)生在很小的范圍內(nèi)且多與不恰當(dāng)?shù)姆梅椒芮邢嚓P(guān).

食管損傷的臨床癥狀包括吞咽疼痛、吞咽困難、胸骨后胸痛、上腹痛和嘔血等.根據(jù)既往的病例報道,癥狀通常在服藥開始后的數(shù)天至數(shù)周內(nèi)被發(fā)現(xiàn),大多數(shù)病例在半月內(nèi)即可痊愈,亦有個例報道口服藥物長達10個月才發(fā)現(xiàn)食管損傷,并最終因為食管狹窄而行外科手術(shù)治療.本病例為初次口服阿侖膦酸鈉即出現(xiàn)明顯吞咽疼痛癥狀就診,及時停服藥物后,門診復(fù)診未出現(xiàn)食管狹窄等相關(guān)后遺癥.因此,該病診療最重要的便是及時發(fā)現(xiàn)真正的病因,避免藥物引起再次損傷,如有可能應(yīng)停用口服藥物,所以消化內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)深化對該食管炎的認識.

目前其發(fā)病機制被認為主要是由于食管黏膜長期接觸藥物溶解時產(chǎn)生的高濃度腐蝕性物質(zhì),引起化學(xué)性損傷.Abraham等和Ribeiro等報道的案例中,絕大多數(shù)組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)潰瘍部位有肉芽組織和炎性滲出物,這與本病例的結(jié)果一致.Abraham等發(fā)現(xiàn),60%的活檢組織中含有可極化異物,這些異物具有清晰、折射、結(jié)晶狀的外觀,并與炎性滲出物混合在一起,提示藥物與黏膜之間的接觸時間延長.Ribeiro等則進一步證實該雙折射結(jié)晶物質(zhì)確為藥物碎屑,從而提出大多數(shù)阿侖膦酸鹽引起的食管粘膜損傷是由于長時間接觸藥物造成的.本病例中患者不規(guī)范的藥物服用史及被正常黏膜包圍的節(jié)段性食管炎側(cè)面證實了該機制.

另一種可能引起食管損傷的機制與胃食管反流病有關(guān).當(dāng)pH高于3.5時,阿侖膦酸鹽以單鈉鹽形式存在;然而,當(dāng)pH低于2時,它主要以游離酸的形式存在,對黏膜更具刺激性.因此,尤其是在服用片劑后沒有保持直立狀態(tài)30 min的患者中,被胃酸溶解的阿侖膦酸鈉可能會通過反流對食管遠端造成特定的毒性.這解釋了為什么部分病例報告中活檢染色未發(fā)現(xiàn)片狀結(jié)晶物質(zhì).近年還有學(xué)者研究提出發(fā)病機制可能與T細胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)有關(guān),但需進一步研究證實.

該藥物性食管炎通常具有獨特的內(nèi)鏡表現(xiàn),呈節(jié)段性的廣泛的糜爛、潰瘍和表面覆有致密的炎性滲出物組成的松散粘連的假膜.由本病例圖片可見,食管節(jié)段性的黏膜廣泛發(fā)紅、糜爛、伴深淺不一的潰瘍形成,呈全周性,沿食管壁環(huán)形分布或?qū)ξ欠植?大小不等,部分潰瘍有融合,潰瘍邊界清楚,整體呈花斑樣改變(圖1B)和表面覆蓋著一種突出的、稠密厚實的白色偽膜樣滲出物松散粘連(圖1C).病變黏膜兩端存在正常黏膜,界限清晰(圖1A和1D).病變節(jié)段內(nèi)可見散布小片狀正常黏膜(圖1C)及程度不一的黏膜損傷進一步證實了藥物長期接觸是該病的主要致病機制.食管損傷通常位于食管中下端,自食管第二生理狹窄食物易滯留處起始,這與上文提到的發(fā)病機制有關(guān).阿侖膦酸鹽相關(guān)性食管炎的滲出液在內(nèi)鏡下的表現(xiàn)與反流性食管炎顯著不同,結(jié)合黏膜完整的遠端食管可以排除胃食管反流病引起的食管炎.

已報道的阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎的病理特征多為非特異性炎性改變,顯微鏡下可見肉芽組織,纖維素性炎性滲出物和病變部位附近腫大、深染的多核鱗狀上皮巨細胞.部分活檢標(biāo)本中存在折光結(jié)晶物質(zhì).Gómez等對1例病例的報道發(fā)現(xiàn),除上述病理特征外該病還具有獨特的組織病理學(xué)改變:散在的角化異常細胞(特征為散在的嗜酸性包涵體或凋亡小體)和其靠近黏膜的基底層(而非管腔側(cè))可見巨大的、奇異的鱗狀上皮細胞,但需更多案例加以證實.

詳細的病史和上消化道鏡檢是診斷的關(guān)鍵.而組織病理活檢可明確食管非特異性炎癥改變和結(jié)晶樣物質(zhì)的存在,以及排除病毒、真菌和細菌感染,都有助于確診阿侖膦酸鈉相關(guān)性食管炎.明確診斷后,立即停用阿侖膦酸鈉,必要時加用抑酸劑和黏膜保護劑等治療,多數(shù)患者可于1月內(nèi)痊愈,長期服用導(dǎo)致?lián)p傷者可能會遺留有不同程度的食管狹窄.為減少可能存在的食管損傷風(fēng)險,賁門失弛緩癥和其他食管動力障礙、食管狹窄或已有重度反流性食管炎患者應(yīng)避免服用雙膦酸鹽類藥物.同時,應(yīng)用非甾體抗炎藥的患者需謹慎使用雙膦酸鹽類口服藥物.有研究表明,這兩種藥物對潰瘍形成具有協(xié)同作用.為盡量減少食管損傷,我們建議患者應(yīng)于早餐前半小時服用雙膦酸鹽片劑,并用至少180 mL-240 mL的水送服,在吞咽片劑后保持直立姿勢至少30 min.

6 結(jié)論

總之,阿侖膦酸鈉相關(guān)藥物性食管炎重在預(yù)防和及時診斷,國內(nèi)未見相似報道,本病例典型的內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理學(xué)特征可加強臨床醫(yī)師對該病的認識,減少漏診和誤診.