蘇志文 林黎黎 石碧君 黃小霞 魏堅(jiān)偉 賈春宏 吳繁 崔其亮

（廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院兒科，廣東廣州 510150）

近10 年來，大量研究結(jié)果表明，早產(chǎn)男嬰的病死率和并發(fā)癥發(fā)生率高于同胎齡女嬰；與早產(chǎn)女嬰相比，早產(chǎn)男嬰更容易出現(xiàn)新生兒呼吸窘迫綜 合 征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）、腦室內(nèi)出血（intraventricular hemorrhage，IVH）、腦室周圍白質(zhì)軟化（periventricular leukomalacia，PVL）和壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）等并發(fā)癥。然而，近年關(guān)于男性超早產(chǎn)兒（extremely preterm infant，EPI）/極早產(chǎn)兒（very preterm infant，VPI）的這種“劣勢(shì)”研究結(jié)果并不一致，特別是在病死率、BPD、IVH 和NEC 發(fā)生率等方面的結(jié)果。這些矛盾結(jié)果可能與研究對(duì)象不同和研究對(duì)象基線特征不一致有關(guān)。為此，本研究回顧性分析近10 年在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院新生兒科收治的EPI/超低出生體重兒（extremely low birth weight infant，ELBWI）的相關(guān)臨床資料，運(yùn)用傾向性評(píng)分匹配（propensity score matching）方法，將男性和女性EPI/ELBWI 的基線特征匹配一致，探討性別對(duì)EPI/ELBWI 臨床結(jié)局的影響，從而為EPI/ELBWI的個(gè)體化管理提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2011 年1 月1 日至2020 年12 月31 日在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院新生兒科收治的EPI 或ELBWI 為研究對(duì)象。EPI 定義為胎齡＜28 周的活產(chǎn)早產(chǎn)兒；ELBWI定義為出生體重＜1000 g的活產(chǎn)早產(chǎn)兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）出生資料或住院資料不完整；（2）患各種嚴(yán)重先天性畸形，如遺傳代謝性疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形和心血管畸形等。本研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：［2017］第071號(hào)）。根據(jù)患兒性別分為男嬰組和女嬰組。

1.2 資料收集

采用回顧性調(diào)查的方法，對(duì)符合條件的EPI/ELBWI 及其母親的住院資料進(jìn)行查閱和整理。（1）患兒資料：性別、胎齡、出生體重、是否雙胎/多胎、是否試管嬰兒、出生方式、出生1 min和5 min 時(shí)Apgar 評(píng)分、機(jī)械通氣情況、存活情況、住院期間的主要并發(fā)癥等。（2）母親資料：年齡、產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素使用情況、主要妊娠并發(fā)癥等。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）NRDS、BPD、IVH、PVL、NEC、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathy of prematurity，ROP）、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）等新生兒并發(fā)癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考第5 版《實(shí)用新生兒學(xué)》。

（2）IVH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)，并將其分為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)、Ⅳ級(jí)4個(gè)級(jí)別，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)IVH為重度IVH。

（3） 醫(yī) 院 獲 得 性 感 染（hospital acquired infection，HAI）的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國的醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究中的HAI 僅限于住院48 h 后發(fā)病的感染。

（4）母親孕期合并癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照第9 版《婦產(chǎn)科學(xué)》。產(chǎn)前感染指母親在分娩前1 周內(nèi)出現(xiàn)的急性感染或慢性感染急性發(fā)作，主要包括呼吸道、生殖道、泌尿道、胃腸道等器官局部或全身性感染，不包括各類慢性病毒性肝炎。產(chǎn)前使用糖皮質(zhì)激素指分娩前7 d內(nèi)肌肉注射地塞米松6 mg（每12 h 1次，共4次），或肌肉注射倍他米松12 mg（每12 h 1 次，共2 次），按照這個(gè)時(shí)間和次數(shù)使用者為足療程使用。

1.4 結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)

臨床結(jié)局判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)。出院標(biāo)準(zhǔn)為：（1）能自己吸吮進(jìn)奶；（2）生命體征穩(wěn)定，并已停止用藥及氧療；（3）體重≥2000 g。以上3 條均達(dá)到為治愈，若有1條未達(dá)到則為好轉(zhuǎn)。治愈出院和好轉(zhuǎn)出院的存活者定義為“出院存活”；出院時(shí)病情不穩(wěn)定或轉(zhuǎn)院治療者，若后期回訪存活，也定義為“出院存活”。對(duì)于死亡者，則根據(jù)其住院期間家長的救治態(tài)度和患兒實(shí)際接受的治療措施是否積極，進(jìn)一步分為積極救治死亡和放棄治療死亡2種情形；此外，對(duì)于病情處于終末期時(shí)放棄治療死亡者也歸為積極救治死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理分析。非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［

M

（

P

，

P

）］ 表 示，組 間 比 較 采 用Mann-Whitney

U

檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)和百分率（%）表示，組間比較采用

χ

檢驗(yàn)。采用傾向性評(píng)分匹配方法1∶1 匹配，卡鉗值為0.02。傾向性評(píng)分匹配模型的變量選擇：選擇兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的基線參數(shù)作為協(xié)變量進(jìn)行評(píng)分匹配，且這些協(xié)變量被報(bào)道可影響EPI/VPI 的臨床結(jié)局。

P

＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 匹配前后兩組基本情況的比較

共納入731 例EPI/ELBWI，其中371 例男嬰，360例女嬰。男嬰組和女嬰組兩組匹配前后的基本情況見表1～2。匹配前，兩組共有10個(gè)協(xié)變量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＜0.05），包括胎齡、出生體重、放棄積極治療比例、小于胎齡兒（small gestational age，SGA）比例、使用肺表面活性物質(zhì)比例、1 min Apgar評(píng)分≤3分比例、機(jī)械通氣比例、機(jī)械通氣時(shí)間、產(chǎn)前使用療程不足糖皮質(zhì)激素比例和妊娠期高血壓疾病比例。匹配后，將554 例EPI/ELBWI納入傾向性評(píng)分匹配模型。所有協(xié)變量均匹配良好，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05）。

表1 兩組匹配前的基本情況比較

表2 兩組匹配后的基本情況比較

2.2 兩組臨床結(jié)局的比較

匹配前：男嬰組住院期間NRDS、BPD、重度IVH、PVL、NEC和PDA的發(fā)生率均明顯高于女嬰組（均

P

＜0.05）；兩組ROP 和HAI 的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05）；兩組患兒的出院存活率、積極救治病死率和放棄救治病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05）。見表3。

表3 兩組匹配前的并發(fā)癥發(fā)生率和存活情況比較［%（發(fā)病例數(shù)/評(píng)估例數(shù)）］

匹配后：男嬰組住院期間BPD 的發(fā)生率仍高于女嬰組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＜0.05）；兩組間其余并發(fā)癥的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05）；兩組患兒的出院存活率、積極救治病死率和放棄救治病死率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均

P

＞0.05）。見表4。

表4 兩組匹配后的并發(fā)癥發(fā)生率和存活情況比較［%（發(fā)病例數(shù)/評(píng)估例數(shù)）］

3 討論

本研究結(jié)果顯示，男嬰組NRDS的發(fā)生率在匹配前明顯高于女嬰組。這與國外報(bào)道的研究結(jié)果相似，日本學(xué)者Ito 等回顧性分析38023 例胎齡22～30周的EPI/VPI，發(fā)現(xiàn)男嬰NRDS的發(fā)生率高于女嬰。一項(xiàng)美國多中心回顧性研究表明，與女嬰相比，胎齡22～29 周男嬰EPI/VPI 的NRDS 發(fā)生率更高。但本研究在匹配相關(guān)混雜因素后，顯示男嬰和女嬰NRDS的發(fā)生率無明顯差異。這可能與以下原因有關(guān)：（1）匹配前，男嬰組的胎齡顯著低于女嬰組。胎齡越小，NRDS 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。（2）匹配前，男嬰組的SGA 的比例顯著低于女嬰組。研究表明，SGA 早產(chǎn)兒患NRDS 的風(fēng)險(xiǎn)較低，這可能與子宮內(nèi)壓力加速肺成熟有關(guān)。本研究結(jié)果提示性別對(duì)EPI/ELBWI 的NRDS 發(fā)生影響不大。

本研究發(fā)現(xiàn)，男嬰組BPD 的發(fā)生率在匹配前后均明顯高于女嬰組。這與北美和亞洲的EPI/VPI隊(duì)列研究結(jié)果一致。這可能與以下原因有關(guān)：（1）性激素對(duì)肺發(fā)育的影響。女性胎兒雌激素濃度較高，增強(qiáng)了雌激素β受體的活性，上調(diào)血小板衍生生長因子α 和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的表達(dá)，從而促進(jìn)肺發(fā)育。雄激素通過對(duì)肺發(fā)育有抑制作用，雄激素通過改變下調(diào)表皮生長因子和上調(diào)轉(zhuǎn)化生長因子β1 來抑制肺成熟。（2）與女性早產(chǎn)兒相比，男性早產(chǎn)兒對(duì)機(jī)械通氣和產(chǎn)后類固醇的需求更高。

重度IVH 和PVL 是導(dǎo)致EPI/ELBWI 神經(jīng)發(fā)育不良預(yù)后的兩大主要原因。既往報(bào)道性別對(duì)EPI/VPI 重度IVH 和PVL 發(fā)生率的影響結(jié)果并不一致。有研究發(fā)現(xiàn)男性與女性EPI/VPI 間的重度IVH 和PVL 發(fā)生率差異不顯著，而另外一些研究顯示，與女嬰相比，男嬰EPI/VPI 重度IVH 和PVL的發(fā)生率更高。本研究顯示，匹配前，男嬰組重度IVH 和PVL 的發(fā)生率顯著高于女嬰組，這與國外報(bào)道的結(jié)果相似。匹配前，男嬰組的胎齡小于女嬰組，而胎齡越小，重度IVH 和PVL 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，男嬰組SGA 和妊娠期高血壓疾病的比例均明顯低于女嬰組；而研究表明，SGA和妊娠期高血壓疾病均能降低EPI/VPI 重度IVH 和PVL的發(fā)生率。但在匹配相關(guān)協(xié)變量后，兩組重度IVH 和PVL 的發(fā)生率無明顯差異。這說明在相同條件下（如相同胎齡和出生體重），EPI/ELBWI 作為極度不成熟的特殊群體，與性別因素比較，其自身發(fā)育狀況對(duì)重度IVH 和PVL 的發(fā)生影響更大。

本研究結(jié)果表明，匹配前，男嬰組NEC 的發(fā)生率明顯高于女嬰組，這與美國和日本報(bào)道的EPI/VPI 回顧性研究結(jié)果一致，但與加拿大一項(xiàng)EPI隊(duì)列研究結(jié)果矛盾。這可能與匹配前兩組間的基線特征有差異有關(guān)：（1）匹配前，男嬰組胎齡小于女嬰組，而NEC 的發(fā)生率隨著胎齡的增加而減少。（2）匹配前，男嬰組患兒其母患有妊娠期高血壓疾病的比例顯著低于女嬰組，而妊娠期高血壓疾病可降低早產(chǎn)兒NEC 的發(fā)生率。匹配后，兩組患兒NEC 的發(fā)生率無顯著差異，這表明性別不能影響EPI/ELBWI的NEC發(fā)生率。同時(shí)，本研究還發(fā)現(xiàn)，男嬰組匹配前PDA 的發(fā)生率也明顯高于女嬰組，這與國外的研究結(jié)果不一致，這可能與男嬰組匹配前的SGA 比例低于女嬰組有關(guān)。研究表明，EPI中，SGA的PDA發(fā)生率低于非SGA。

目前關(guān)于性別影響EPI/VPI 存活率的研究結(jié)果不一致。本研究結(jié)果顯示，兩組EPI/ELBWI的存活率在匹配前后均無顯著差異，這與先前的研究結(jié)果一致。這可能與以下原因有關(guān)：（1）EPI/ELBWI作為發(fā)育極度不成熟群體，救治難度大；與性別因素比較，EPI/ELBWI本身的發(fā)育情況對(duì)存活率的影響更大。（2）放棄治療死亡問題。本研究放棄治療死亡的患兒比例較高，這可能影響EPI/ELBWI 的存活率分析結(jié)果。但I(xiàn)to 等的研究結(jié)果顯示，男嬰的死亡風(fēng)險(xiǎn)高于女嬰，在控制胎齡因素后依然如此。

本研究的優(yōu)勢(shì)是通過傾向性評(píng)分匹配方法，將兩組EPI/ELBWI 的基線特征匹配一致，進(jìn)一步證實(shí)性別明顯影響EPI/ELBWI 的BPD 發(fā)生率。同時(shí)也存在不足：本研究是單中心資料，樣本量偏少，需要多中心數(shù)據(jù)和更大樣本量研究進(jìn)一步論證本研究的結(jié)論。

綜上所述，本研究顯示，與女嬰比較，男嬰EPI/ELBWI 并發(fā)BPD 的風(fēng)險(xiǎn)更高，但男嬰和女嬰EPI/ELBWI的轉(zhuǎn)歸相似。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。