王妙琴，任瑞霖，張五星*，周偉，汪楊，黃巍

1河北北方學(xué)院研究生學(xué)院，河北張家口 075000；2解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心腎臟病科，北京 100091

終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)患者由于長期維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)、使用免疫抑制劑、免疫功能受損、高齡、糖尿病、低體重指數(shù)(BMI)及頻繁來往醫(yī)院等原因，較普通人群更易感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacterium tuberculosis，MTB)，從而引起結(jié)核病[1-3]。肺部是MTB最常累及的部位，根據(jù)痰涂片、痰培養(yǎng)及分子生物學(xué)診斷結(jié)果的不同，肺結(jié)核可分為病原學(xué)陽性與陰性兩種[4]。普通人群的病原學(xué)陽性和陰性肺結(jié)核在血液檢查指標(biāo)和影像學(xué)方面均存在明顯差異[5]，而在行MHD的ESRD人群中是否存在同樣的差異，以及有無特異性差異，目前尚不清楚。本研究收集行MHD的ESRD并發(fā)肺結(jié)核患者的臨床資料，按病原學(xué)陽性與陰性進(jìn)行臨床特點和預(yù)后分析，旨在進(jìn)一步提高對行MHD的ESRD患者并發(fā)病原學(xué)陽性與陰性肺結(jié)核的認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2012年7月－2022年2月在解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心血液凈化中心行MHD治療的4370例ESRD患者，從中篩選出MHD治療后并發(fā)肺結(jié)核的患者98例進(jìn)行回顧性分析。按痰涂片、痰培養(yǎng)、分子生物學(xué)檢測的任一結(jié)果是否為陽性進(jìn)行分組，分為病原學(xué)陽性組(n=34)和病原學(xué)陰性組(n=64)。結(jié)核病的診斷參考《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)WS 288-2017》及中國醫(yī)院協(xié)會血液凈化中心管理分會專家組《中國成人慢性腎臟病合并結(jié)核病管理專家共識》[6]，除有結(jié)核相應(yīng)的臨床表現(xiàn)外，必須具備下列表現(xiàn)1項以上：(1)病原學(xué)檢出病原菌；(2)病理學(xué)證實為結(jié)核；(3)不明原因發(fā)熱1個月以上，正規(guī)抗生素治療無效，抗結(jié)核藥物治療數(shù)天后癥狀明顯好轉(zhuǎn)[7]。肺結(jié)核的診斷參考《WS 288-2017肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》[8]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行MHD的ESRD患者；(2)透析時間在3個月以上；(3)透析前無結(jié)核病史及活動性結(jié)核表現(xiàn)；(4)符合結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且為肺結(jié)核。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血行播散型肺結(jié)核；(2)病例資料不全。病原學(xué)陽性肺結(jié)核：分枝桿菌涂片、痰培養(yǎng)或分子生物學(xué)檢測任一陽性的肺結(jié)核。病原學(xué)陰性肺結(jié)核：痰涂片、痰培養(yǎng)、痰涂片核酸檢測均為陰性的肺結(jié)核。本研究獲解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)(309202106081038)。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄行MHD的ESRD患者并發(fā)病原學(xué)陽性和陰性肺結(jié)核患者的性別、年齡、原發(fā)病、合并疾病、透析時間、透析后結(jié)核檢出時間、首發(fā)癥狀、胸部CT表現(xiàn)，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板計數(shù)，中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(NLR)、單核細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(MLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(PLR)，γ干擾素釋放試驗結(jié)果，紅細(xì)胞沉降率，血紅蛋白、血漿白蛋白(albumin，ALB)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)、鈣、磷水平，治療方案，藥物不良反應(yīng)及預(yù)后情況等。

1.3 指標(biāo)分析 對病原學(xué)陽性組與陰性組患者的一般資料、首發(fā)癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)檢查、抗結(jié)核不良反應(yīng)及轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行組間比較，并采用單因素和多因素logistic回歸分析行MHD的ESRD患者出現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以[M(Q1，Q3)]表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。為分析行MHD的ESRD患者出現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的危險因素，將有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入單因素logistic回歸分析，繼而對單因素分析有統(tǒng)計學(xué)意義的因素進(jìn)行l(wèi)ogistic逐步回歸向后法分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 病原學(xué)陽性與陰性組均以男性(分別為85.3%、76.6%)和中老年人[分別為(56.4±15.6)歲、(55.8±15.0)歲]為主，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的腎臟原發(fā)病均以原發(fā)性腎小球腎炎為主，但病原學(xué)陽性組的非原發(fā)性腎小球腎炎比例高(38.2%vs. 17.2%，P<0.05)。病原學(xué)陽性與陰性組合并疾病均以高血壓最常見(分別為79.4%、75.0%)，其次為糖尿病(分別為50.0%、46.9%)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。此外，病原學(xué)陽性與陰性組患者的透析時間和透析后結(jié)核檢出時間均集中在1年以上(表1)。

表1 病原學(xué)陽性與陰性組肺結(jié)核患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data of patients with pathogenpositive and -negative pulmonary tuberculosis

2.2 臨床表現(xiàn) 在首發(fā)癥狀方面，病原學(xué)陽性組患者首發(fā)癥狀咳嗽咳痰較病原學(xué)陰性組患者更常見，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(91.2%vs. 50.0%，P<0.05)。兩組的其余首發(fā)癥狀如發(fā)熱、胸悶、乏力、納差等相似，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表2)。

表2 病原學(xué)陽性與陰性組肺結(jié)核患者首發(fā)癥狀比較[例(%)]Tab.2 Comparison of the first symptoms of patients with pathogen-positive and -negative pulmonary tuberculosis[n(%)]

2.3 實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果 兩組患者中82例行γ干擾素釋放試驗，結(jié)果顯示，病原學(xué)陽性與陰性組的γ干擾素陽性率相近(60.7%vs. 64.8%)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其余實驗室檢查結(jié)果顯示，病原學(xué)陽性組的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞計數(shù)，NLR、MLR和C反應(yīng)蛋白水平高于病原學(xué)陰性組(P<0.05)，淋巴細(xì)胞計數(shù)低于病原學(xué)陰性組(P<0.05)(表3)。

表3 病原學(xué)陽性與陰性組肺結(jié)核患者實驗室檢查結(jié)果的比較Tab.3 Comparison of laboratory examination of patients with pathogen-positive and -negative pulmonary tuberculosis

胸部CT檢查發(fā)現(xiàn)，兩組患者均以雙肺受累為主(76.5%vs. 73.4%)。與病原學(xué)陰性組比較，病原學(xué)陽性組胸膜增厚、空洞形成的比例增高，條索影比例降低(P<0.05)，其余胸部CT表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 病原學(xué)陽性與陰性組肺結(jié)核患者胸部CT表現(xiàn)比較[例(%)]Tab.4 Comparison of chest CT findings of patients with pathogen-positive and -negative pulmonary tuberculosis[n(%)]

2.4 治療及轉(zhuǎn)歸 病原學(xué)陽性與陰性組患者治療好轉(zhuǎn)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。病原學(xué)陽性組1例死亡，死因為腦出血；病原學(xué)陰性組1例死亡，死因為呼吸衰竭。在抗結(jié)核治療過程中，共17例患者出現(xiàn)20例次藥物不良反應(yīng)，包括雙下肢麻木、視物模糊、消化道反應(yīng)、肝功能異常等，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表5、6)。

表5 病原學(xué)陽性與陰性組肺結(jié)核患者治療及轉(zhuǎn)歸比較[例(%)]Tab.5 Comparison of treatment and outcome of patients with pathogen-positive and -negative pulmonary tuberculosis [n(%)]

2.5 行MHD的ESRD患者并發(fā)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的危險因素分析

2.5.1 單因素logistic回歸分析結(jié)果 將上述病原學(xué)陽性組與陰性組存在差異的指標(biāo)(P<0.05)納入單因素logistic回歸分析，篩選出行MHD的ESRD患者出現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的相關(guān)因素，結(jié)果顯示，非原發(fā)性腎小球腎炎(OR=2.983，95%CI 1.155～7.703)、首發(fā)癥狀為咳嗽咳痰(OR=10.333，9 5%CI 2.8 66～3 7.2 5 4)、白細(xì)胞(OR=1.1 8 9，95%CI 1.029～1.374)、中性粒細(xì)胞(OR=1.225，95%CI 1.044～1.436)、淋巴細(xì)胞(OR=0.310，95%CI 0.097～0.994)、單核細(xì)胞(OR=20.335，9 5%C I 3.2 2 5～1 2 8.2 2 9)、N L R(O R=1.1 3 4，95%CI 1.046～1.230)、MLR(OR=7.506，95%CI 2.477～22.745)、胸膜增厚(OR=3.348，95%CI 1.193～9.396)、空洞形成(OR=6.111，95%CI 2.3 0 7～1 6.1 8 5)和條索影(O R=0.2 9 4，9 5%C I 0.107～0.808)是行MHD的ESRD患者出現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的相關(guān)因素(P<0.05，表7)。

表7 行MHD的ESRD患者并發(fā)病原學(xué)陽性肺結(jié)核相關(guān)因素的單因素logistic回歸分析Tab.7 Univariate logistic regression analysis of the related factors of ESRD patients in MHD complicated with pathogenpositive pulmonary tuberculosis

表6 病原學(xué)陽性與陰性組肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療不良反應(yīng)比較[例(%)]Tab.6 Comparison of adverse reactions in patients with pathogen-positive and -negative pulmonary tuberculosis [n(%)]

2.5.2 多因素logistic回歸分析 將單因素logistic回歸分析顯示有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)的指標(biāo)納入多因素logistic回歸向后法分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，咳嗽咳痰(OR=12.572，95%CI 2.609～60.581)、MLR(OR=8.226，95%CI 2.479～27.298)、胸膜增厚(OR=4.740，95%CI 1.043～21.541)和空洞形成(OR=11.201，95%CI 2.423～29.555)是行MHD的E S R D 患者出現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的危險因素(P<0.05)(表8)。

表8 行MHD的ESRD患者并發(fā)病原學(xué)陽性肺結(jié)核危險因素的多因素logistic回歸分析Tab.8 Multivariate logistic regression analysis of the risk factors of pathogen-positive pulmonary tuberculosis for ESRD patients in MHD

3 討 論

有研究發(fā)現(xiàn)，透析患者的結(jié)核病發(fā)病率是所在地區(qū)普通人群的4.1倍，是所在國家普通人群的5倍以上，提示透析患者結(jié)核病發(fā)病率較高，需要給予更大的關(guān)注[9]。本研究比較分析了行MHD的ESRD并發(fā)病原學(xué)陽性與陰性肺結(jié)核患者的人口學(xué)指標(biāo)、臨床特征、治療及轉(zhuǎn)歸情況，結(jié)果顯示，與病原學(xué)陰性組相比，病原學(xué)陽性組基礎(chǔ)病為非原發(fā)性腎小球腎炎的比例及首發(fā)癥狀為咳嗽咳痰的比例高；白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞計數(shù)，以及NLR、MLR、C反應(yīng)蛋白水平均高，而淋巴細(xì)胞計數(shù)則低；胸部CT表現(xiàn)中胸膜增厚和空洞形成的比例高，條索影比例低；但在抗結(jié)核療效和不良反應(yīng)方面兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？人钥忍怠LR、胸膜增厚和空洞形成是行MHD的ESRD患者出現(xiàn)病原學(xué)陽性肺結(jié)核的危險因素。

西方國家常見的ESRD病因為糖尿病腎病，而在我國及其他一些國家，ESRD的病因主要為原發(fā)性腎小球腎炎[10]。本研究中，ESRD的主要原發(fā)病為慢性腎小球腎炎，但在非此原發(fā)病的患者中，病原學(xué)陽性肺結(jié)核的比例偏高。因此，對由其他繼發(fā)性腎病如糖尿病腎病、高血壓腎損害等引起的ESRD患者，應(yīng)更加關(guān)注其是否有發(fā)生病原學(xué)陽性肺結(jié)核的可能。

老年肺結(jié)核患者的臨床癥狀以咳嗽咳痰為主[11]，且有研究發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核患者主要臨床癥狀為咳嗽咳痰的比例高達(dá)87.4%[12]。本研究中老年人居多，同樣以咳嗽咳痰為主要臨床表現(xiàn)，尤其是在病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者中該比例更高。研究發(fā)現(xiàn)，咳嗽是結(jié)核病傳播的主要方式，痰液MTB含量較高的患者咳嗽頻率較高，而治療兩周則可明顯降低咳嗽頻率，減少空氣傳播結(jié)核的可能性[13]。由于行MHD的ESRD并發(fā)肺結(jié)核患者需定期來往于醫(yī)院，且透析場所人員密集，MTB通過咳嗽暴露在空氣中，增加了院內(nèi)傳播的危險。因此，對于此類患者，尤其是病原學(xué)陽性患者，應(yīng)及時治療，降低咳嗽咳痰頻率，以減少空氣及醫(yī)院內(nèi)傳播的可能性。

中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)及其比值(NLR、MLR)作為新的炎癥指標(biāo)已被證實與多種疾病的預(yù)后相關(guān)[14-17]。研究發(fā)現(xiàn)，在普通人群中，NLR、MLR及單核細(xì)胞計數(shù)與活動性肺結(jié)核相關(guān)，具有一定預(yù)測價值[18-19]。在老年肺結(jié)核人群中，病原學(xué)陽性組中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)及NLR、MLR水平均明顯高于病原學(xué)陰性組，淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯低于病原學(xué)陰性組[20]。一項Meta分析結(jié)果顯示，在HIV感染的成年人中，與癥狀篩查相比，CRP對結(jié)核病的篩選敏感度相似，而特異度更高[21]。在肺結(jié)核人群中，活動性肺結(jié)核患者的CRP高于非活動性肺結(jié)核患者[22]。本研究在行MHD的ESRD并發(fā)肺結(jié)核人群中發(fā)現(xiàn)，與病原學(xué)陰性患者相比，病原學(xué)陽性患者的中性粒細(xì)胞計數(shù)、單核細(xì)胞計數(shù)、NLR、MLR和CRP明顯升高，淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯降低，與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致。因此，在透析人群中，這些指標(biāo)可作為活動性肺結(jié)核及其是否具有傳染性的預(yù)測指標(biāo)。

本研究還發(fā)現(xiàn)，在胸部CT影像中，病原學(xué)陽性肺結(jié)核患者表現(xiàn)為胸膜增厚及空洞明顯增多，病原學(xué)陰性肺結(jié)核患者則表現(xiàn)為條索影更多，與在普通肺結(jié)核人群中的研究一致[23-24]。有研究發(fā)現(xiàn)，成人病原學(xué)陽性肺結(jié)核還表現(xiàn)為實變、支氣管擴(kuò)張、上葉及多葉受累、淋巴結(jié)增大，這些表現(xiàn)可能與病原學(xué)陽性肺結(jié)核的傳染性有關(guān)，可通過這些CT表現(xiàn)預(yù)測肺結(jié)核的傳染性，并盡早進(jìn)行空氣隔離[24]。

行MHD的ESRD并發(fā)肺結(jié)核的抗結(jié)核治療應(yīng)遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的原則。本研究中，首選的一線藥物為異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星，多數(shù)患者預(yù)后良好。本研究未發(fā)現(xiàn)病原學(xué)陽性與陰性肺結(jié)核在治療轉(zhuǎn)歸和不良反應(yīng)方面存在統(tǒng)計學(xué)差異，即經(jīng)抗結(jié)核和個體化治療后，兩組患者均可獲得較好的療效。但本研究是一項單中心回顧性研究，且由于病例相對少見，樣本量較小，因此該結(jié)果仍需通過大樣本量、多中心、前瞻性研究來進(jìn)一步驗證。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在行MHD的ESRD并發(fā)肺結(jié)核患者中，咳嗽咳痰、MLR、胸膜增厚和空洞形成是發(fā)生病原學(xué)陽性肺結(jié)核的危險因素，這有助于對透析患者進(jìn)行結(jié)核篩查，早期判斷和預(yù)測病原學(xué)陰性或陽性，以便早期診斷和個體化治療，降低結(jié)核在醫(yī)院內(nèi)傳播的可能性。鑒于ESRD和結(jié)核病對全球公共健康的影響，將來有必要開發(fā)更加方便準(zhǔn)確的病原學(xué)陽性標(biāo)志物，并進(jìn)一步制定和完善有針對性的指南來指導(dǎo)行MHD的ESRD并發(fā)肺結(jié)核患者的篩查和治療。