陳東，梁倚華，廖冰，蔡木炎

膽管內(nèi)乳頭狀腫瘤（intraductal papillary neoplasm of the bile duct，IPNB）是膽管腫瘤一種少見類型，約占膽道腫瘤的4%～15%［1，2］。外科醫(yī)生所處理的疾病多數(shù)為術(shù)前已確定診斷，因為診斷明確，才能施以確定性手術(shù)且對預(yù)后有全面的了解。然而，IPNB 卻屬于肝膽胰外科領(lǐng)域內(nèi)連病理也無明確定義的、而臨床特征鮮明的一類腫瘤。目前，隨著認識的增加，國內(nèi)開始有部分專家對此進行探索［3-7］，國外的相關(guān)研究也逐漸深入開展［8，9］?，F(xiàn)筆者結(jié)合相關(guān)診治經(jīng)驗，對其進行綜述，期待能夠為此類腫瘤的臨床診治提供一些思路。

1 目前臨床醫(yī)生對IPNB 認識不足，術(shù)前診斷困難

筆者近2 年來經(jīng)歷3 例IPNB 病人的診治（表1，圖1）：病例1 為IPNB 合并惡變，歷經(jīng)兩次外院術(shù)前檢查，其中一家醫(yī)院MR 及CT 均報告為肝內(nèi)膽管癌，而不能識別其為IPNB；病例2 術(shù)前診斷為肝內(nèi)外膽管囊性擴張合并結(jié)石，MR、CT 檢查影像科醫(yī)生未報IPNB 診斷，但結(jié)合病史以及影像學(xué)表現(xiàn)，筆者在術(shù)前認為其屬IPNB，術(shù)中發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)膽管粘液樣膽汁，術(shù)后病理證實為IPNB；病例3 為左肝內(nèi)膽管結(jié)石病人，術(shù)前所有影像學(xué)檢查均無提示IPNB診斷，術(shù)中解剖標本時發(fā)現(xiàn)左肝管近端乳頭樣腫物，術(shù)后病理證實為IPNB。筆者回顧分析我院39 例IPNB 病人，近3/4 的病人病理科在報告IPNB 診斷時，均未進行病理組織學(xué)分型，及黏液核心蛋白（mucin core protein，MUC）-1，2，5AC 等免疫組化檢測（資料未發(fā)表），提示病理同道對此疾病不甚熟悉。在醫(yī)學(xué)科學(xué)日益發(fā)展的今天，能令外科醫(yī)生、影像科醫(yī)生、病理科醫(yī)生同時感到困惑的疾病不多，IPNB或者屬于其中之一，值得深入研究。

圖1 病例1，男性，68 歲，外院影像學(xué)診斷為肝內(nèi)膽管癌 A：左肝萎縮；B：左肝管乳頭狀腫瘤組織圖2 病例2，女性，69 歲，入院影像學(xué)均無提示IPNB 診斷，結(jié)合病史為黃疸、膽管炎，遠端膽總管鳥嘴樣狹窄，肝內(nèi)膽管結(jié)石征象不明顯，術(shù)前考慮為IPNB，術(shù)中證實 A：MRCP 示遠端膽總管鳥嘴樣狹窄；B：擴張的膽總管；C：左肝管乳頭狀腫瘤組織圖3 病例3，女性，66 歲，術(shù)前診斷為肝內(nèi)膽管結(jié)石圖示為左肝管結(jié)石，近端乳頭狀腫瘤組織

國內(nèi)一較大醫(yī)學(xué)中心的報道提示：46 例IPNB病人，術(shù)前43例超聲檢查未考慮IPNB，41例病人行CT 檢查僅3 例考慮為IPNB，21 例行MRCP 檢查僅3 例考慮IPNB 診斷［3］。筆者上述所述3 例病人，僅1 例術(shù)前MRCP 診斷為IPNB（表1）。由此可見影像科醫(yī)生對其認識也不夠深入，或者對其影像學(xué)表現(xiàn)特點不夠了解。國內(nèi)有專家認為其屬罕見疾?。?0］。筆者和其他同行進行討論后發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分專家曾經(jīng)處理IPNB 病例，遇見的時候也常常感到困惑；經(jīng)查閱相關(guān)文獻了解相關(guān)進展后，筆者認為這一類腫瘤非常特殊，有必要對其相關(guān)臨床特點進行總結(jié)。

表1 3 例IPNB 病例臨床資料

2 IPNB 的病理學(xué)定義及特點

IPNB 是指膽管上皮呈現(xiàn)乳頭狀或絨毛狀的膽管腫瘤，乳頭中央有纖細的纖維血管軸心，表現(xiàn)為良性至惡性浸潤等不同性質(zhì)的組織學(xué)特性［11，12］。IPNB 的命名來源于胰腺導(dǎo)管內(nèi)粘液性瘤（Intraductal papillary mucinous neoplasm of the pancreas，IPMN），被認為是類似于IPMN 而相應(yīng)發(fā)生于膽管的一類疾?。?3，14］。2010 年，WHO 第四版消化系統(tǒng)疾病分類對IPNB 作出規(guī)范性的命名。2019 年，WHO 發(fā)布第五版消化系統(tǒng)腫瘤疾病分類時，IPNB單獨作為一個章節(jié)。目前認為，根據(jù)其與胰腺IPMN的相似度，IPNB 可分為兩種類型［11，15，16］：Ⅰ型（經(jīng)典IPNB），組織學(xué)類似IPMN，多位于肝內(nèi)膽管，可含黏液成分；Ⅱ型（包括所謂乳頭狀膽管癌），具有更復(fù)雜的組織學(xué)結(jié)構(gòu)，含不規(guī)則的乳頭狀分支或含實性管狀成分病灶。根據(jù)腫瘤細胞和結(jié)構(gòu)異型性，病理學(xué)上可分為3 類：伴低級別上皮內(nèi)瘤變、伴高級別上皮內(nèi)瘤變、伴相關(guān)浸潤性癌。浸潤性癌所占比例各家報道不同，為31%～74%［2，4，17-19］。一項日韓聯(lián)合的大宗病例調(diào)查顯示：50%的Ⅰ型IPNB 為低至高級別上皮內(nèi)瘤變，不含浸潤性癌成分，Ⅱ型IPNB 中，94%病人為浸潤性癌［16］。

與IPMN 類似，IPNB 腫瘤細胞形態(tài)可分為4 種類型：胰膽管型、胃型、腸型和嗜酸細胞型（胰腺導(dǎo)管內(nèi)嗜酸細胞乳頭狀腫瘤為獨立實體）。對IPNB 組織學(xué)分型有幫助的免疫組化指標包括：MUC-1、MUC-2、MUC-5AC、MUC-6、細胞角蛋白（Cytokeratin，CK）-7 和CK-20［14，20］。MUC1 為腫瘤抗原，胃腸道腫瘤表達較高，與細胞增殖、侵襲有關(guān)。病理為胰膽管型的IPNB 浸潤性癌更常見，與胃腸型相比，胰膽管型MUC1 免疫組化陽性的更多（86.4vs13.2%）［14］。亦有腸型IPNB 高表達MUC1的報道［21］，因此對預(yù)后而言，免疫組化指標檢測可能比組織學(xué)細胞分型更具有價值［1］。

病理學(xué)上的另外一個問題是：IPNB 與乳頭狀膽管癌目前并不能嚴格區(qū)分，有時視病理檢測者的經(jīng)驗或偏向決定。按照2010 WHO 定義，乳頭狀膽管癌亦屬IPNB［16，20，22］。有報道乳頭狀膽管癌多發(fā)于遠端膽管，而具有以下影像學(xué)特點多為IPNB：囊狀擴張膽管，厥葉樣膽管壁結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)以上膽管擴張不明顯而結(jié)節(jié)以下膽管明顯擴張（反映了膽管未完全梗阻以及粘液分泌特征），鄰近膽管壁無異常強化（反映了膽管壁浸潤、侵犯不明顯）［23］。IPNB 可能和乳頭狀膽管癌分子生物學(xué)、發(fā)病機制存在不同，更多（43%）發(fā)生APC 及CTNNB1 突變［24］。乳頭狀膽管癌是否歸屬于IPNB，目前病理學(xué)上仍存在爭論，主要原因在于兩者經(jīng)常難以區(qū)分，存在較大的灰色混淆區(qū)域。日本名古屋大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Nagino 等通過對181 例IPNB 的分析（迄今為止最大宗病例報告），根據(jù)以下6 個指標進行評分：是否位于肝內(nèi)膽管，有無粘液分泌，組織學(xué)結(jié)構(gòu)是否符合乳頭樣生長，組織學(xué)類型是否屬于胃型或嗜酸細胞型，是否有低或中級別上皮內(nèi)瘤變，浸潤性癌成分是否≤10%；以上每個指標分別賦值1 分，按照總分5～6 分為Ⅰ型（經(jīng)典IPNB）IPNB，0～1 分為Ⅱ型（所謂乳頭狀膽管癌）IPNB，其余為未定型，發(fā)現(xiàn)Ⅰ型IPNB 僅12 例，Ⅱ型IPNB 為46 例，其余123 例均為未定型［25］。此研究亦反映了上述所述灰色區(qū)域如此之大，病理學(xué)上診斷分類是個挑戰(zhàn)。亦有乳頭狀膽管癌經(jīng)病理醫(yī)生重新復(fù)習(xí)切片后，認為應(yīng)歸屬于IPNB 的報道［26］。

正如美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）的病例總結(jié)中提到，所有合并浸潤性癌的IPNB 的腫瘤組織均含有高級別上皮內(nèi)瘤變成分［14］。我們所處理的一例IPNB 病人，膽管壁同時含低、高級別上皮內(nèi)瘤變及浸潤性癌成分，膽管腔內(nèi)的乳頭結(jié)構(gòu)同時含低、中級別上皮內(nèi)瘤變（表1）。約41% IPNB 病理常有多發(fā)病灶［1］，且不同病灶的病理分化程度可能存在不同，這和我們對疾病的普通認知不同。

3 IPNB 的臨床表現(xiàn)及預(yù)后

IPNB多見于中老年病人［15］。腹痛（35%～40%）、黃疸和膽管炎是最常見的癥狀［1，14］。與膽管癌或膽管結(jié)石不同，IPNB 引起的黃疸更多可能是由于粘液存在于膽道樹使膽汁排出障礙導(dǎo)致，亦可表現(xiàn)為上腹部不適，12%的病人可無任何癥狀［1，2，27］。CA199 可升高，亦有報道25%的IPNB 病人CEA 升高［28］。IPNB 病人的腫瘤標志物升高大多由于梗阻性黃疸導(dǎo)致，另目前尚無腫瘤標志物升高和惡性程度或腫瘤預(yù)后有相關(guān)性的報道［1］。亞洲人群報道多為肝內(nèi)膽管多見，占67%［29］，而西方報道為肝外膽管多見，位于肝內(nèi)膽管占24.2%［1，14］。如為肝內(nèi)病變，左肝內(nèi)常見［1］，肝外膽管病變較肝內(nèi)膽管侵襲度更高［30］。亞洲人群IPNB 和肝內(nèi)膽管結(jié)石、肝吸蟲病有一定的關(guān)系［1，14］。約40%的IPNB可分泌黏液，黏液可覆蓋乳頭狀腫瘤組織，并填充膽管內(nèi)腔［2，18］。

發(fā)表在Ann Surg 上的一篇meta 分析提示：IPNB 總體的術(shù)后5 年生存率為65%［1］。術(shù)后總體的5 年生存率為29%～84%［8］。相對于有浸潤性癌成分患者，無浸潤性癌成分的IPNB 患者預(yù)后較好（5 年生存率，100%vs.22.2%）［8］。有無粘液對預(yù)后的影響報道不一：多數(shù)報道認為分泌黏液類型預(yù)后較好［18，26］，也有認為對預(yù)后無影響［31］。是否多發(fā)病灶對預(yù)后的影響亦存在著不同的報道［8，32］。

有報道一例既往診斷為肝血管瘤的IPNB，隨訪64 個月后手術(shù)切除，病理仍為高級別上皮內(nèi)瘤變，他們發(fā)現(xiàn)的另外一例IPNB，初始發(fā)現(xiàn)時膽管內(nèi)結(jié)節(jié)5.4 mm，膽管擴張直徑為12.9 mm，隨訪39 個月后膽管內(nèi)結(jié)石直徑增大至15.9 mm，膽管擴張直徑增大至22.3 mm，切除后病理提示為局灶性浸潤性癌［23］。筆者所在中心曾處理一例為IPNB 術(shù)后6 年膽總管下端復(fù)發(fā)，再次行胰十二指腸切除術(shù)，提示了IPNB 總體的預(yù)后與膽管癌相比較好。

4 IPNB 的影像學(xué)檢查特點

IPNB 最明顯的影像學(xué)表現(xiàn)為膽管內(nèi)結(jié)節(jié)合并膽管擴張。由于IPNB 術(shù)前診斷的困難，近年來國內(nèi)外對此的影像學(xué)檢查研究逐漸增多［19，23，33-35］。根據(jù)黏液和實性組織成分的多少，可有4 種不同的影像學(xué)表現(xiàn)：局部病灶及病灶近端膽管擴張（膽管擴張由于膽汁排出受限引起）；最常見類型為局部病灶及近端、遠端膽管擴張（膽管擴張由于粘液性膽汁引起）；膽管擴張但軟組織影不可見；局部病灶合并囊性變。

結(jié)合超聲和CT，IPNB 的診斷率不足50%［36，37］。超聲可有如下表現(xiàn)：高回聲結(jié)節(jié)，局部膽管擴張以及廣泛膽管擴張合并膽管內(nèi)結(jié)節(jié)。膽管內(nèi)的結(jié)節(jié)在MR 上可有如下特點：T1 加權(quán)低信號，T2 加權(quán)為高信號，動脈期等或高增強，靜脈期低增強［33，38］。IPNB 多數(shù)在術(shù)后才能得知病變的具體病理性質(zhì)，術(shù)前甚至手術(shù)中均不能明確腫瘤是否為浸潤性癌或者僅合并上皮內(nèi)瘤變。因此，如能通過術(shù)前影像學(xué)分析判斷是否存在浸潤性癌成分，對手術(shù)決策或預(yù)后判斷有較大裨益［39］。Lee 等［33］通過120 例手術(shù)切除的IPNB 資料，認為MR 及MRCP 識別以下5 個特性時，有助于區(qū)分浸潤性IPNB 和上皮內(nèi)瘤變IPNB：①膽管內(nèi)實性結(jié)節(jié)（85%的病人具有此特征）；②腫瘤直徑≥2.5 cm；③多發(fā)病變（40.8%）；④膽管壁增厚；⑤鄰近器官侵犯，如滿足超過3 個特征，其敏感性可達到84.9%，特異性達到82.4%。

值得注意的是，并不是所有的病人術(shù)前明確發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)實性結(jié)節(jié)，如筆者所處理的3 例病例中，病例2、3 術(shù)前影像學(xué)均未明確提示膽管內(nèi)實性結(jié)節(jié)。筆者所處理的3 例IPNB 病例中均存在肝萎縮（圖1A，2，3C），其中2 例病人合并肝內(nèi)膽管結(jié)石；另外，筆者所在單位39 例IPNB 病例中，術(shù)前影像提示15%（6 例）存在膽總管末端呈鳥嘴樣狹窄（圖2A）（資料未發(fā)表）。肝萎縮及膽總管末端狹窄在IPNB 影像學(xué)檢查中的診斷價值，目前大多數(shù)影像學(xué)研究均未提及。

ERCP 可見膽管內(nèi)的不規(guī)則充盈缺損。但黏液樣的黏稠膽汁可導(dǎo)致腫瘤難以顯現(xiàn)，另外一個問題在于由于病灶多發(fā)，ERCP 可能不能真實反映病變的程度和嚴重性。有報道結(jié)合Spyglass 的ERCP 可有助于診斷［40］。膽道鏡下可見膽管內(nèi)的粘液以及乳頭樣突起，周圍膽管壁黏膜呈魚卵樣或顆粒狀改變，結(jié)合膽管直視檢查以及病理活檢，有助于確定病變具體范圍從而縮小手術(shù)切除范圍［30］。

5 IPNB 的外科治療

IPNB 處理的難點主要在于術(shù)前診斷、病理學(xué)診斷及分類，而治療方法目前相對意見統(tǒng)一。由于病灶可有多發(fā)，且術(shù)中難以判斷是否存在浸潤性膽管癌，建議按照膽管癌的治療原則進行處理。針對IPNB 的手術(shù)方式包括：肝切除，肝外膽管切除、膽腸吻合，胰十二指腸切除，肝移植，晚期治療可通過ERCP 放置膽道支架。值得注意的是，建議術(shù)中進行膽道鏡檢查，排除殘余肝內(nèi)膽管病變，以及應(yīng)該按照膽管癌的治療原則進行切緣病理檢查、術(shù)中淋巴結(jié)清掃及術(shù)后輔助性治療［10，14］。

6 結(jié)語

綜上，IPNB 雖然臨床有其特點，但目前的病理學(xué)的定義并不十分明確，術(shù)前影像學(xué)診斷困難，術(shù)前、術(shù)中均難以判斷是否存在浸潤性膽管癌，病理科醫(yī)生也需要進一步提高對該疾病的認識。IPNB 至少有如下的一些臨床問題需要解決：病理學(xué)的精準定義；與乳頭狀膽管癌的形態(tài)鑒別；（考慮到我國存在較大量的肝內(nèi)膽管結(jié)石病人）與肝內(nèi)膽管結(jié)石的具體聯(lián)系；術(shù)前影像學(xué)檢查診斷能力需提高，并力爭術(shù)前判斷是否存在浸潤性癌；ERCP 是否可在術(shù)前明確有無浸潤性癌以及病變范圍。