蔡智慧,楊宇晨,姚 遠(yuǎn),孫巖巖,李 卉△

(1.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,呼和浩特 010020;2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，呼和浩特 010059)

近年來,隨著免疫治療研究成果的不斷進(jìn)展,晚期惡性腫瘤的治療發(fā)生著日新月異的改變,尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑 (immune checkpoint inhibitors,ICIs)在臨床中的應(yīng)用徹底改變了一些晚期惡性腫瘤的治療模式。特瑞普利單抗是中國自主研發(fā)的首個(gè)獲批上市的國產(chǎn)程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(PD-1)抑制劑。2018年12月17日該藥獲得國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA)批準(zhǔn)上市,用于既往接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的治療[1]。目前特瑞普利單抗在肺癌治療領(lǐng)域未像帕博麗珠單抗或納武利尤單抗得到廣泛應(yīng)用,但不能忽視其在一些肺癌患者治療中的重要作用。本研究用特瑞普利單抗聯(lián)合化療治療2例非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者,療效比較滿意,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

病例1,男,62歲,2019年4月因間斷咳嗽20 d,加重1 d,就診于外地醫(yī)院,診斷為左肺腺癌并于2019年4月28日行胸腔鏡下左肺下葉切除術(shù),術(shù)后分期ⅢA(cT3N1M0),腫物基因檢查未檢測到表皮生長因子受體(EGFR)突變和間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排,EGFR/ALK/KRAS/MET/ROS1/TP53均未見突變,PD-L1未檢測。術(shù)后在外地醫(yī)院行4個(gè)周期的輔助化療(方案：多西他賽120 mg+奈達(dá)鉑120 mg)。化療結(jié)束3個(gè)月后,患者出現(xiàn)氣短,腹壁腫物伴疼痛,疼痛NRS評分7分,持續(xù)1個(gè)月。2019年10月21日收住內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院。行胸腹部CT檢查,左肺不張,中腹壁腫物,穿刺腹壁腫物病理學(xué)提示腹壁轉(zhuǎn)移,源于肺(圖1)。患者于2019年11月起行培美曲塞聯(lián)合特瑞普利單抗(培美曲塞0.8 g+特瑞普利單抗240 mg)3周方案治療2個(gè)周期后,腹壁疼痛較之前減輕,腹壁腫物明顯縮小,CT評估左肺不張未見明顯改善,腹壁腫物明顯縮小(圖2)。繼續(xù)行原方案治療2個(gè)周期,再次進(jìn)行療效評估,氣短緩解,腹壁疼痛明顯減輕,檢查右腹壁已觸及不到明顯腫塊,CT評估左肺不張明顯改善,腹壁腫物進(jìn)一步縮小(圖3),口服奧施康定劑量也由治療前的60 mg(每天2次)減少至30 mg(每天2次),因疼痛減輕調(diào)整口服奧施康定10 mg(每天2次),4個(gè)周期療效評價(jià)部分緩解(PR)。隨訪18個(gè)月,患者無需口服止痛藥物,未見局部擴(kuò)散及其他部位轉(zhuǎn)移,未見明顯免疫相關(guān)不良反應(yīng),一般狀況良好。

病例2,男,62歲,因咳嗽1年,加重半年余于2019年10月29日收住內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院。診斷為右肺鱗癌,左肺轉(zhuǎn)移,分期ⅣA (cT4N2M1b),無法手術(shù)。腫物基因檢查,未檢測到EGFR突變和ALK基因重排。2019年11月7日患者肺部穿刺組織病理結(jié)果顯示鱗癌，EGFR/ALK/KRAS/MET/ROS1均為陰性,PD-L1表達(dá)陰性,TP53 exon7：c.T700C:p.Y234H,13.5%。 入院影像學(xué)檢查(圖4)。

于2019年11月9日起行紫杉醇、卡鉑聯(lián)合特瑞普利單抗(紫杉醇210 mg,卡鉑500 mg,特瑞普利單抗240 mg)3周方案治療2個(gè)周期后,影像學(xué)檢查評估療效為PR(圖5),咳嗽、氣短癥狀明顯改善。4個(gè)周期治療后影像學(xué)檢查顯示腫物進(jìn)一步縮小(圖6),療效評價(jià)維持PR,6個(gè)周期治療后影像學(xué)檢查療效評價(jià)維持PR(圖7),咳嗽、氣短基本消失。

采用免疫治療后,患者未出現(xiàn)免疫治療相關(guān)不良反應(yīng),患者生活質(zhì)量明顯改善。隨訪18個(gè)月,未見局部擴(kuò)散及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,一般情況良好。

2 討 論

近年來,自從伊匹木單抗(2011年)、納武利尤單抗(2014年)和帕博利珠單抗(2014年)首次批準(zhǔn)用于不同類型腫瘤的疾病管理以來,檢查點(diǎn)抑制劑已成為其中不可或缺的組成部分[1]。這些拮抗性單克隆抗體靶向免疫檢查點(diǎn)受體、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、PD-1、PD-L1[2]。2015年3月4日,隨著第3階段Checkmate-037試驗(yàn)結(jié)果的披露,納武利尤單抗成為美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的第一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑,用于在鉑類化療期間或之后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者,隨后PD-1抑制劑帕博利珠單抗被批準(zhǔn)在臨床中使用[3]。Checkmate-078是第一個(gè)將我國晚期 NSCLC患者作為主要研究對象,將納武利尤單抗作為二線治療的隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn),結(jié)果表明納武利尤單抗在亞洲人群中也有較好的療效和安全性[4]。2015 年 10 月 2 日FDA 批準(zhǔn)將帕博利珠單抗用于治療 PD-L1 高表達(dá)(TPS≥50%)伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的 NSCLC 患者,可用于含鉑化療期間或之后。2018年 6 月,中國藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)納武利尤單抗用于 EGFR 和ALK 陰性的晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的二線治療。免疫治療藥物陸續(xù)獲批用于治療NSCLC,國內(nèi)的免疫治療藥物也顯示出良好的臨床治療效果,2019WCLC會(huì)議上發(fā)表的一項(xiàng)特瑞普利單抗聯(lián)合化療用于EGFR-TKI治療失敗的EGFR突變陽性、T790M陰性晚期NSCLC患者的Ⅱ期臨床研究[5]結(jié)果顯示：客觀緩解率(ORR)達(dá)50%,疾病控制率(DCR)達(dá)87.5%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為7.0個(gè)月,整體人群無進(jìn)展生存期(PFS)達(dá)7.0個(gè)月,PD-L1表達(dá)陽性患者PFS可達(dá)8.3個(gè)月,且3級以上免疫相關(guān)不良事件發(fā)生率僅為7.5%。多個(gè)Ⅲ期臨床研究正在探討化療聯(lián)合免疫治療在EGFR-TKI耐藥患者中的作用,特瑞普利聯(lián)合化療或可以成為治療NSCLC的手段之一。腫瘤免疫治療是目前腫瘤治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。它不僅可以延長腫瘤患者的生存期,更為今后腫瘤的治療指明方向[7]。

本研究中特瑞普利單抗聯(lián)合化療在腺癌及鱗癌患者的治療中均有效,患者生活質(zhì)量明顯改善而且療效至少達(dá)到PR,至撰稿時(shí)仍維持PR將近1年。病例1 EGFR/ROS1/ALK/KRAS/MET均未見突變(組織)，TP53未見突變(血漿),PD-L1未檢測(在外地醫(yī)院無法獲取組織),使用兩個(gè)周期化療聯(lián)合免疫治療后腹壁轉(zhuǎn)移腫物明顯縮小達(dá)到PR。病例2 PD-L1表達(dá)陰性,TP53 exon7：c.T700C:p.Y234H,突變豐度13.5%,EGFR/ROS1/ALK/KRAS/MET均為陰性，仍然對特瑞普利單抗聯(lián)合化療敏感,原發(fā)灶腫物由97 mm×87 mm縮小至37 mm×21 mm,轉(zhuǎn)移灶腫物由18 mm×15 mm縮小至7 mm×5 mm。有一些研究證實(shí),PD-L1 能作為生物標(biāo)記物用于晚期非小細(xì)胞肺癌的診療,PD-1 或 PD-L1 抑制劑在NSCLC 患者中的療效與腫瘤細(xì)胞 PD-L1 的表達(dá)水平相關(guān)。2019 年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)公布了一項(xiàng)研究[8]的5年生存結(jié)果,初治患者 PD-L1 TPS 表達(dá)水平≥50%,5 年生存率達(dá) 29.6%;PD-L1 TPS 表達(dá)水平1%～49%,5 年生存率為 15.7%。經(jīng)治患者PD-L1 TPS≥50%，5 年生存率為25%,PD-L1 TPS 1%～49%，5年生存率為 12.6%,而PD-L1 TPS < 1% 的患者5年生存率為3.5%。2019 年 NCCN 指南將 PD-L1 檢測力度從2A 級升至 1 級。盡管如此,PD-L1 的表達(dá)依然不能很好地預(yù)測免疫檢測點(diǎn)抑制劑的療效。而本研究中病例1為腺癌患者，PD-L1表達(dá)未知,病例2為鱗狀細(xì)胞癌患者，PD-L1表達(dá)陰性,二者均從免疫治療聯(lián)合化療中明顯獲益,因?yàn)镻D-L1的表達(dá)水平與檢測工具、腫瘤組織的異質(zhì)性及不同治療過程等因素相關(guān),而且PD-L1 表達(dá)是動(dòng)態(tài)變化過程。結(jié)合本研究筆者認(rèn)為PD-L1在聯(lián)合化療治療中可能不是臨床治療決策的一個(gè)足夠全面的獨(dú)立生物標(biāo)志物。目前臨床工作需要規(guī)范的病理診斷和報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)，以及如何正確理解PD-L1 的表達(dá)對免疫治療的指導(dǎo)意義,找尋更適合的生物標(biāo)志物及聯(lián)合檢測相關(guān)生物標(biāo)志物可能會(huì)更有效預(yù)測免疫治療療效。

p53編碼基因TP53是人類癌癥中最常發(fā)生突變的基因,而TP53突變通常與癌癥預(yù)后較差有關(guān)[9]。大量研究表明,p53在免疫系統(tǒng)識別腫瘤中起重要作用[10-18]。TP53位于染色體17p13.1上,編碼腫瘤抑制蛋白p53[19]。它是人類最常見的溶突變基因,50%以上的人類腫瘤p53生發(fā)改變[20]。TP53突變主要是錯(cuò)義突變,也是NSCLC中最常見的突變,在肺鱗狀細(xì)胞癌中比肺腺癌更為普遍[21-23]。TP53突變肺癌表現(xiàn)出突變負(fù)擔(dān)增加、免疫檢查點(diǎn)蛋白表達(dá)增加、T細(xì)胞浸潤增加和從PD-1抑制劑中獲得顯著的臨床效益[24]。本研究2例患者未見EGFR等常見基因突變,且TP53 基因突變與特瑞普利單抗聯(lián)合化療療效似乎有關(guān)聯(lián)性,可能關(guān)于 TP53 不同位點(diǎn)基因突變與肺癌的生物學(xué)行為及免疫的相關(guān)性還存在爭議,其中病例2 TP53 基因突變,PD-L1陰性，患者對免疫檢查點(diǎn)抑制劑也有明顯反應(yīng)。本研究僅有2例病例,數(shù)量雖然偏少,但在臨床上對NSCLC中包括肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的監(jiān)測和預(yù)后評估有一定幫助。2例男性患者年齡相同,病理類型不同,TP53表達(dá)不同,期待更大樣本量的研究對 TP53 基因突變不同位點(diǎn)做更深入的研究,以 TP53 基因?yàn)榘悬c(diǎn)的新的治療方法可能為肺癌的治療提供新的策略。而且PD-L1表達(dá)水平及 TP53突變可能是重要的預(yù)測療效的標(biāo)志物,結(jié)合上述臨床病例,目前想要尋找到單一而全面的免疫治療療效預(yù)測的指標(biāo)可能不容易實(shí)現(xiàn),所以在晚期NSCLC的臨床診療中,多個(gè)指標(biāo)綜合判斷及有效的預(yù)測生物學(xué)模型有助于更好地開展免疫治療。