閔曉曼，李海濤，支洪偉，吳宏赟，李保朋，于翠妮，霍勇軍

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院?腦病三科，?放射科，山東 濟(jì)南 250014；3.山東省青島市黃島區(qū)中醫(yī)醫(yī)院放射科，山東 青島 266500）

偏頭痛是單側(cè)搏動(dòng)性、中重度的原發(fā)性頭痛，伴惡心、嘔吐，以及對(duì)視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、嗅覺(jué)和體感刺激的超敏反應(yīng)，有周期性發(fā)作和慢性損害的特點(diǎn)，可導(dǎo)致消極情緒、焦慮程度增加［1-2］。臨床調(diào)查顯示，偏頭痛患者普遍存在焦慮、抑郁和睡眠障礙［3］，其出現(xiàn)焦慮的概率是未罹患偏頭痛個(gè)體的2～3 倍［4］。然而偏頭痛伴焦慮患者的腦功能改變尚不清楚［5］。疼痛疾病共病焦慮是目前研究的熱點(diǎn)［6］。靜息態(tài)fMRI 可在活體無(wú)創(chuàng)分析疼痛與焦慮共病的腦功能改變。目前已發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)有多個(gè)獨(dú)立的、空間連貫的靜息態(tài)腦功能網(wǎng)絡(luò)［7］，執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)（executive control network，ECN）即是其中之一。風(fēng)火候偏頭痛疼痛程度劇烈［8］，對(duì)心理、情緒影響較大，易伴發(fā)焦慮、抑郁情緒。本研究擬基于靜息態(tài)fMRI 探討無(wú)先兆偏頭痛風(fēng)火候患者的腦功能改變及其與焦慮情緒的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021 年1—6 月選取山東中醫(yī)藥大學(xué)在校碩士研究生40 例，其中偏頭痛風(fēng)火候20 例（偏頭痛組），男8 例，女12 例，平均年齡（24.65±1.18）歲，焦慮自評(píng)量表（self-rating anxiety scale，SAS）評(píng)分（38.30±8.32）分；健康對(duì)照組20 例（對(duì)照組），男8 例，女12 例，平均年齡（24.45±1.10）歲，SAS 評(píng)分（33.75±7.48）分。2 組一般資料具有可比性（均P＞0.05）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合無(wú)先兆偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］與中醫(yī)風(fēng)火候診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；②年齡18～30 歲；③病程＞6 個(gè)月且最近1 個(gè)月有偏頭痛發(fā)作；④無(wú)fMRI檢查禁忌證；⑤未合并心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神疾??；⑥簽署知情同意書(shū)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡＜18 歲或＞30 歲；②緊張型頭痛等原發(fā)性頭痛或繼發(fā)性頭痛；③妊娠或哺乳期婦女；④存在藥物或酒精濫用者；⑤合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病或精神疾?。虎抻衒MRI 檢查禁忌證；⑦不愿意合作者。

1.3 儀器與方法 采用Philips 3.0 T 高場(chǎng)強(qiáng)MRI掃描儀、12 通道矩陣頭線圈進(jìn)行BOLD-fMRI 數(shù)據(jù)采集。受試者在掃描過(guò)程中保持閉眼靜息，身體保持靜止不動(dòng)，均勻呼吸。掃描范圍包括全腦及小腦和腦干。功能成像采用單次激發(fā)GRE-EPI 序列，掃描參數(shù)：TR 3 000 ms，TE 35 ms，矩陣128×128，視野230 mm×230 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚5 mm，無(wú)間隔，隔層掃描，連續(xù)掃描10 min。

1.4 靜息態(tài)fMRI 預(yù)處理 基于MATLAB 2017a 平臺(tái)，采用DPABI4.3 進(jìn)行fMRI 數(shù)據(jù)預(yù)處理，包括去除前10 個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)、時(shí)間層校正、頭動(dòng)校正、空間標(biāo)準(zhǔn)化、空間平滑、去線性漂移、濾波。選取0.01～0.08 Hz 內(nèi)的信號(hào)，使用4 mm3半高全寬的高斯核函數(shù)對(duì)fMRI 圖像進(jìn)行空間平滑。

1.5 腦區(qū)確定 采用GIFT（Group ICA/IVA of fMRI Toolbox）V3.0b（https：//trendscenter.org/software/）中 獨(dú)立成分分析（ICA）GIG-ICA 算法進(jìn)行腦區(qū)分解，設(shè)定獨(dú)立成分?jǐn)?shù)為20 個(gè)，使用Rand Init 和Bootstrap 2 種方式重復(fù)運(yùn)算50 次，最終確定腦功能網(wǎng)絡(luò)。采用REST（Resting State fMRI Data Analysis Toolkit）V1.8 軟件對(duì)2 組ECN 行兩樣本t 檢驗(yàn)，以P＜0.001為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，設(shè)置體素閾值256，連接規(guī)則rmm=4，進(jìn)行Alphasim 校正，得到2 組ECN 差異腦區(qū)。

1.6 差異腦區(qū)ReHo 值提取 將偏頭痛組患者差異腦區(qū)的峰值點(diǎn)設(shè)為球心，以半徑6 mm 的球體區(qū)域?yàn)镽OI。按照順序，將ROIs依次記為ROI1、ROI2……ROIn。應(yīng)用REST1.8 提取各ROI 對(duì)應(yīng)的ReHo 值，分析偏頭痛風(fēng)火候ECN 差異腦區(qū)Reho 值與SAS 評(píng)分的相關(guān)性。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以表示，行兩樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)。P 為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P＜0.01 為差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組差異腦區(qū) 2 組共有8 個(gè)差異腦區(qū)，偏頭痛組右側(cè)小腦扁桃體、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦后葉、右側(cè)楔葉視覺(jué)聯(lián)合皮質(zhì)ReHo 值下降，右側(cè)額中回、右側(cè)尾狀核體部、右側(cè)額上回額極、左側(cè)額上回ReHo 值升高（表1，圖1）。

圖1 2 組間差異腦區(qū)偏頭痛組右側(cè)小腦扁桃體、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦后葉、右側(cè)楔葉視覺(jué)聯(lián)合皮質(zhì)ReHo 值下降，右側(cè)額中回、右側(cè)尾狀核體部、右側(cè)額上回額極、左側(cè)額上回ReHo 值升高。十字交叉點(diǎn)為各差異腦區(qū)腦功能峰值點(diǎn)

表1 2 組差異腦區(qū)

2.2 差異腦區(qū)ReHo 值與SAS 評(píng)分的相關(guān)性（表2）相關(guān)性分析顯示，右側(cè)小腦后葉ReHo 值與SAS 評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.327，P=0.039）；其他差異腦區(qū)ReHo值與SAS 評(píng)分無(wú)相關(guān)性（均P＞0.05）。

表2 2 組差異腦區(qū)ReHo 值與SAS 評(píng)分的相關(guān)性

3 討論

《內(nèi)經(jīng)》認(rèn)為“風(fēng)氣通于肝”，肝氣郁結(jié)化火而上亢，風(fēng)火擾動(dòng)清竅導(dǎo)致頭痛發(fā)作?！盁嶂貏t痛”，風(fēng)火候是偏頭痛疼痛程度最重、最多見(jiàn)的中醫(yī)證型，常伴有情緒障礙、急躁易怒等癥狀［11］。偏頭痛具有進(jìn)展性，發(fā)作日久易導(dǎo)致長(zhǎng)期慢性頭痛［12］，影響患者生活質(zhì)量，明確其腦功能改變有助于精準(zhǔn)地防治風(fēng)火候偏頭痛。研究表明，腦功能異常與持續(xù)焦慮狀態(tài)相關(guān)［13］。

本研究顯示，偏頭痛風(fēng)火候患者的右側(cè)小腦扁桃體、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦后葉、右側(cè)楔葉視覺(jué)聯(lián)合皮質(zhì)ReHo 值下降，右側(cè)額中回、右側(cè)尾狀核體部、右側(cè)額上回額極、左側(cè)額上回ReHo 值升高。偏頭痛風(fēng)火候患者右側(cè)小腦后葉ReHo 值與SAS 評(píng)分呈正相關(guān)。

本研究中偏頭痛風(fēng)火候患者SAS 評(píng)分略高于對(duì)照組，說(shuō)明偏頭痛風(fēng)火候患者易并發(fā)焦慮障礙。偏頭痛風(fēng)火候腦功能異常與焦慮的因果關(guān)系尚不能明確，但兩者之間互相影響，形成惡性循環(huán)。臨床研究表明，慢性疼痛患者的焦慮水平與特定腦區(qū)的激活和靜息腦網(wǎng)絡(luò)鏈接關(guān)系密切［4］。ECN 由背外側(cè)前額葉皮質(zhì)和后頂葉皮質(zhì)（主要是頂內(nèi)溝區(qū)）組成［14］，其生理功能較多，包括情緒的生成與調(diào)節(jié)［15］，整合感覺(jué)和記憶信息，調(diào)節(jié)認(rèn)知和行為，以及在持續(xù)注意、工作記憶中發(fā)揮不可或缺的作用［16］。ECN 的低連通性，以及眶額皮質(zhì)和杏仁核高連通性之間的平衡失調(diào)，可能促進(jìn)了社交焦慮障礙的發(fā)展［17］。右側(cè)頂葉下葉是通往焦慮關(guān)鍵腦區(qū)的閘門(mén)，發(fā)揮調(diào)節(jié)持續(xù)焦慮的作用［18］。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與焦慮抑郁情緒調(diào)節(jié)有關(guān)［19］，在疼痛和焦慮的發(fā)生、發(fā)展中，多個(gè)額葉腦區(qū)被激活，背外側(cè)前額葉皮質(zhì)橫跨了額上回與額中回［20］，本研究顯示右側(cè)額中回、右側(cè)額上回額極、左側(cè)額上回功能異常。功能影像學(xué)研究表明，尾狀核的功能失調(diào)可能與社交焦慮障礙的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［21］。左側(cè)枕下回低頻振幅與焦慮狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)，健康人枕葉通過(guò)額葉-頂葉網(wǎng)絡(luò)參與焦慮的處理［22］。本研究也發(fā)現(xiàn)偏頭痛組患者焦慮程度較輕，但楔葉視覺(jué)聯(lián)合皮質(zhì)ReHo 值降低，提示視覺(jué)相關(guān)皮質(zhì)功能改變可能與焦慮障礙存在相關(guān)性。除小腦腦區(qū)外，本研究顯示偏頭痛風(fēng)火候患者差異腦區(qū)主要為額葉、尾狀核、視覺(jué)相關(guān)腦區(qū)，纖維束成像發(fā)現(xiàn)三者之間存在解剖學(xué)上的纖維投射［23］，視覺(jué)功能障礙能否作為偏頭痛早期的影像學(xué)標(biāo)志具有深入研究的價(jià)值。

本研究顯示，偏頭痛風(fēng)火候患者多個(gè)腦區(qū)的ReHo 值減低，反映了其情緒調(diào)節(jié)功能的下降。但本研究發(fā)現(xiàn)，偏頭痛患者的小腦多個(gè)腦區(qū)異常，右側(cè)小腦扁桃體、左側(cè)小腦后葉、右側(cè)小腦后葉ReHo 值均較對(duì)照組下降，提示局部神經(jīng)元功能的一致性降低，因此，雙側(cè)小腦后葉和右側(cè)小腦扁桃體功能在疼痛、情緒障礙出現(xiàn)時(shí)表現(xiàn)出異常。

本研究相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，右側(cè)小腦后葉功能與SAS評(píng)分呈正相關(guān)，說(shuō)明小腦不僅有運(yùn)動(dòng)控制和協(xié)調(diào)的作用，對(duì)情緒處理也有重要作用，這與既往研究［24］一致。焦慮癥患者小腦與楔前區(qū)的功能連接增加［25］，小腦損傷可導(dǎo)致顯著的運(yùn)動(dòng)癥狀及執(zhí)行功能、空間認(rèn)知、語(yǔ)言，以及個(gè)性和情感的改變，包括焦慮癥和抑郁癥［26］。小腦后葉病變可導(dǎo)致注意力下降和行為改變［27］，這與ECN 的功能具有高度重疊性，提示ECN與小腦后葉存在內(nèi)在聯(lián)系。小腦后葉大腦活動(dòng)的變化可能是焦慮的基礎(chǔ)，共病焦慮患者的小腦扁桃體灰質(zhì)可出現(xiàn)萎縮［28］，小腦后葉和內(nèi)側(cè)額葉間功能連通性降低，可能是焦慮等認(rèn)知變化的潛在機(jī)制［29］。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)右側(cè)小腦后葉功能或能達(dá)到降低焦慮程度的目的。

研究表明，認(rèn)知行為治療可降低右側(cè)小腦異常升高的ReHo 值，并可顯著改善焦慮的相關(guān)癥狀［21］。因此，腦功能改變可作為客觀的影像標(biāo)志用于評(píng)價(jià)中藥、針灸，以及其他療法干預(yù)或改善偏頭痛風(fēng)火候患者焦慮癥狀的療效。

本研究局限性：未考慮性別差異，而在10～75 歲人群中，女性偏頭痛及抑郁癥、焦慮癥的發(fā)病率均高于男性［30］，因此男性與女性的腦功能改變可能存在差異；右側(cè)小腦后葉功能與SAS 評(píng)分r 值為0.327，屬于中等強(qiáng)度相關(guān)，其可靠程度與臨床價(jià)值有待深入探討。今后研究可擴(kuò)大樣本量進(jìn)行分層、分類比較，觀察不同變量之間的相關(guān)性。