湯盛楠，程 浩，何 健，周正揚(yáng)

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院①核醫(yī)學(xué)科，②膽胰外科，江蘇 南京 210000）

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）起源于主胰管或分支胰管，是一種伴黏液分泌并具有惡性潛能的囊性病變，約占胰腺囊性腫瘤的20%［1-3］。近年來(lái)，隨著體檢的普及和影像技術(shù)的發(fā)展，IPMN 的檢出率不斷提高［4-5］。IPMN 可根據(jù)病灶與胰管之間的關(guān)系分為3 型：主胰管型、分支胰管型和混合型。研究表明，分支胰管型的惡變率較高，而主胰管型和混合型的惡變率相對(duì)較低，判斷其惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)是手術(shù)與否的決定性因素［6-8］。雖然IPMN 整體進(jìn)展緩慢，部分患者可長(zhǎng)期隨訪，但仍有約70.6%和13.9%的患者在5 年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)疾病進(jìn)展或惡變傾向需手術(shù)治療［9］。目前對(duì)于IPMN 的生物學(xué)行為、手術(shù)指征及術(shù)后管理仍存在認(rèn)識(shí)不足及爭(zhēng)議，易導(dǎo)致過(guò)度治療或治療不及時(shí)，因此盡早識(shí)別IPMN 惡變有助于臨床決策及改善患者預(yù)后。筆者從臨床影像資料入手，結(jié)合術(shù)后病理，探討IPMN 惡變的高危因素，建立Logistic 回歸預(yù)測(cè)模型并繪制列線圖，旨在為術(shù)前臨床決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析我院收治的經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的72 例IPMN 患者的臨床及影像學(xué)資料，其中男60 例，女12 例；年齡50～87 歲，平均（65.8±8.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①初診患者術(shù)后病理證實(shí)為IPMN 并有明確的組織學(xué)分級(jí)；②具有完整的臨床及影像學(xué)資料，包括現(xiàn)病史、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、術(shù)后病理切片結(jié)果等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)檢查與手術(shù)間隔時(shí)間＞2 周；②既往有胰腺相關(guān)手術(shù)史；③有惡性腫瘤病史、放化療史。

根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果，將72 例分為良性組49 例（68.1%）和惡性組23 例（31.9%）。良性IPMN 為低級(jí)別異型增生49 例（68.1%），惡性IPMN 為高度異型增生7 例（9.7%）或伴浸潤(rùn)性癌16 例（22.2%）。

1.2 儀器與方法 所有患者均行CT 檢查，60 例行MRI 檢查。CT 檢查為平掃加胰腺動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描，采用GE Lightspeed 64 排螺旋CT 掃描儀。檢查前禁食8 h，患者取仰臥位，掃描范圍從膈肌頂部至雙腎下極。掃描參數(shù)：120 kV，200～250 mAs，層厚5 mm，層距5 mm。平掃后，經(jīng)肘正中靜脈注射對(duì)比劑（歐乃派克），劑量1.5 mL/kg 體質(zhì)量，流率3.5 mL/s，間隔30、60、180 s 行動(dòng)脈期、靜脈期及延遲期3 期動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描。

MRI 檢查包括平掃和MRCP，使用Philips Ingenia 3.0 T MRI 掃描儀，32 通道dStream 體線圈。掃描范圍從右側(cè)膈肌至腎門(mén)水平。掃描序列及參數(shù)：T1WI 3D 渦輪場(chǎng)回波（TFE）序列和多回波Dixon 脂肪-水分離技術(shù)，TR 3.7 ms，TE 1.32 ms、2.4 ms，矩陣268×236，層厚5 mm，重建層厚2.5 mm，視野400 mm×352 mm，翻轉(zhuǎn)角10°，激勵(lì)次數(shù)1。掃描完成后，將數(shù)據(jù)傳至圖像處理工作站，進(jìn)行圖像后處理。

1.3 圖像分析 由2 位具有5 年以上腹部影像診斷經(jīng)驗(yàn)的影像科醫(yī)師回顧性判讀影像學(xué)資料，主要記錄腫瘤最大徑、胰管擴(kuò)張、增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)、多灶性、IPMN 分型情況等。其中多灶者腫瘤最大徑為多個(gè)直徑累計(jì)之和；胰管擴(kuò)張為主胰管直徑于胰頭部≥5 mm，胰體部≥4 mm，胰尾部≥3 mm；增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)為CT 增強(qiáng)掃描時(shí)最大徑＞5 mm 的胰管附壁結(jié)節(jié)。當(dāng)判讀結(jié)果不一致時(shí)，經(jīng)討論達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類(lèi)變量采用例（%）描述，連續(xù)變量采用M（QR）描述。NLR、LMR、PLR 的最佳臨界值通過(guò)繪制ROC曲線，在約登指數(shù)最大時(shí)取得。將腫瘤良惡性作為因變量，對(duì)臨床與影像指標(biāo)行單因素分析，分類(lèi)變量2 組間比較行χ2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)，連續(xù)變量2 組間比較行Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素行Logistic 多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)IPMN 惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并建立IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，繪制ROC 曲線，計(jì)算AUC 值以評(píng)估模型的預(yù)測(cè)效能。

采用R 語(yǔ)言軟件（版本號(hào)4.1.2）構(gòu)建列線圖并對(duì)其進(jìn)行評(píng)估。依據(jù)Logistic 回歸結(jié)果評(píng)估IPMN 惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，建立列線圖，整合后的各預(yù)測(cè)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為0～100 分刻度值表示，100 分表示該預(yù)測(cè)指標(biāo)的危險(xiǎn)性最高。使用Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗(yàn)分析模型的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值之間是否存在差異，并繪制校正曲線評(píng)估模型的校準(zhǔn)度。

2 結(jié)果

2.1 臨床與影像特征 72 例中，男60 例，占83.3%。17 例（23.6%）無(wú)明顯臨床癥狀，體檢時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)；51 例（70.8%）首發(fā)癥狀為腹痛。47 例（65.3%）腫瘤原發(fā)于胰頭鉤突，41 例（56.9%）采用胰十二指腸切除術(shù)。20 例（27.8%）CA19-9 升高，2 例（2.8%）癌胚抗原（CEA）升高。術(shù)前中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（NLR）、淋巴細(xì)胞單核細(xì)胞比值（LMR）和血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）的中位數(shù)分別為1.70、4.52 和109.9。

術(shù)前CT 和MRI 檢查提示，主胰管型占比最高（43.0%，31/72），其次為分支胰管型（38.9%，28/72）（圖1）和混合型（18.1%，13/72）（圖2）。腫瘤最大徑中位數(shù)為25 mm，胰管擴(kuò)張31 例（43.1%），多灶性7 例（9.7%），15 例（20.8%）增強(qiáng)掃描示壁結(jié)節(jié)＞5 mm。

圖1 男，69 歲，分支胰管型胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（IPMN），術(shù)后病理證實(shí)為IPMN 伴腺上皮重度異型增生，局部見(jiàn)微小間質(zhì)浸潤(rùn)圖1a CT 增強(qiáng)掃描軸位示胰頭鉤突部囊實(shí)性病灶圖1b MRI 軸位T2WI 示胰頭混雜信號(hào)影，與胰管相通圖1c 病理圖像示腫瘤性腺管組織與主胰管相通（HE，低倍放大）圖2 女，71 歲，混合型IPMN，術(shù)后病理證實(shí)為IPMN 伴低度異型增生圖2a CT 增強(qiáng)掃描冠狀位示胰頭鉤突部囊性病灶，主胰管擴(kuò)張圖2b MRCP 示病灶與主胰管相通圖2c 術(shù)后大體標(biāo)本示胰頭部擴(kuò)張的胰管（白箭）和病灶（黑箭）

2.2 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析（表1）分別以NLR、LMR 和PLR 作為檢驗(yàn)變量，以良惡性作為狀態(tài)變量繪制ROC 曲線，約登指數(shù)取最大，最終得到NLR 的最佳臨界值為1.81，此時(shí)AUC 為0.657，對(duì)應(yīng)的特異度和敏感度為67.35%和60.87%；LMR的最佳臨界值為4.63，此時(shí)AUC 為0.579，對(duì)應(yīng)的特異度和敏感度為48.98%和69.57%；PLR 的最佳臨界值為124，此時(shí)AUC 為0.752，對(duì)應(yīng)的特異度和敏感度為69.57%和75.51%。通過(guò)單因素分析發(fā)現(xiàn)，CA19-9＞27 U/mL、NLR＞1.81、PLR＞124、腫 瘤最大徑、胰管擴(kuò)張及增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)與惡性IPMN 的發(fā)生均顯著相關(guān)（均P＜0.05）。此外，良惡性IPMN 在CEA、LMR、多灶性方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)的單因素分析

2.3 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析（表2）將單因素分析篩選出的因素納入二元Logistic 回歸分析，最終確定CA19-9＞27 U/mL、PLR＞124、腫瘤最大徑、胰管擴(kuò)張和增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)是惡性IPMN 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。

表2 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)的多因素分析

2.4 ROC 曲線分析及列線圖的建立與評(píng)估 將5 個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因子及模型預(yù)測(cè)值作為檢驗(yàn)變量，IPMN 的良惡性病理結(jié)果作為狀態(tài)變量繪制ROC 曲線（圖3）。該預(yù)測(cè)模型的AUC 值為0.928，敏感度100.00%，特異度79.59%?；贑A19-9、PLR、腫瘤最大徑、胰管擴(kuò)張和增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)5 個(gè)特征構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)IPMN 的惡性風(fēng)險(xiǎn)（圖4）。在該列線圖中，腫瘤最大徑是預(yù)測(cè)IPMN 惡變的最大貢獻(xiàn)因子（100 分），其次為增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)（50 分）、PLR（49 分）、胰管擴(kuò)張（37 分）和CA19-9（34 分），總分0～240 分，預(yù)測(cè)概率為0.1～0.9。根據(jù)Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)結(jié)果，該模型具有較好的擬合度（χ2=5.816，P=0.668），繪制校正曲線發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)模型的模型預(yù)測(cè)值與實(shí)際觀測(cè)值一致性好，具有較高的預(yù)測(cè)效能（圖5）。

圖3 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線圖3a～3e 分別為CA19-9、血小板淋巴細(xì)胞比值（PLR）、腫瘤最大徑、胰管擴(kuò)張、增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)的ROC 曲線圖3f IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的ROC 曲線圖4 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的列線圖圖5 IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)列線圖預(yù)測(cè)模型的校正曲線

3 討論

由于IPMN 發(fā)病率逐年上升且具有潛在的惡變風(fēng)險(xiǎn)，僅靠單一的臨床指標(biāo)或醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)術(shù)前很難判斷其惡性風(fēng)險(xiǎn)，亟需一種在術(shù)前準(zhǔn)確判斷其惡性風(fēng)險(xiǎn)的方法，以評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)和患者治療收益。

血清CA19-9 作為一種腫瘤相關(guān)的糖蛋白，在胰腺癌的診療及隨訪中起著重要作用，而近期越來(lái)越多的證據(jù)表明，CA19-9 水平在鑒別胰腺囊性腫瘤的良惡性方面也發(fā)揮了重要作用［10］。Fritz 等［11］的研究提示，非侵襲性及侵襲性IPMN 血清CA19-9/CEA 水平升高的比例分別為18%和80%，且CA19-9/CEA 水平升高與侵襲性IPMN 的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。本研究顯示，術(shù)前27.8%（20/72）的患者CA19-9 升高；單因素分析發(fā)現(xiàn)，CA19-9 升高與IPMN 惡變顯著相關(guān)并納入最終的惡性風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，這也與IPMN 的歐洲臨床指南［12］意見(jiàn)一致。而2 組CEA 水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

有證據(jù)表明，炎癥在腫瘤微環(huán)境中可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是腫瘤進(jìn)展的重要組成部分［13］。胰腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)展也與炎癥及炎性環(huán)境密切相關(guān)［14］。一些基于血液循環(huán)的炎癥指標(biāo)（NLR、LMR、PLR）可便捷地反映全身性炎癥狀態(tài)。最近有研究顯示，炎性指標(biāo)在預(yù)測(cè)胰腺囊性腫瘤良惡性方面也具有重要作用［15］。本研究對(duì)NLR、PLR、LMR 行單因素分析發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR 與惡性程度顯著相關(guān)，NLR、LMR、PLR 的最佳臨界值通過(guò)繪制ROC 曲線，在約登指數(shù)最大時(shí)取得，NLR、PLR 的最佳臨界值分別為1.81、124，與既往研究［16］大致相符。通過(guò)Logistic回歸分析確定PLR＞124 為惡性IPMN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

目前，關(guān)于IPMN 的臨床指南有日本的福岡指南［17］、歐洲指南［12］、美國(guó)指南［4］，但在應(yīng)用中均存在指標(biāo)難評(píng)估、不夠客觀等實(shí)際問(wèn)題，且準(zhǔn)確率欠佳：①增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)。各指南均認(rèn)為最大徑＞5 mm 的增強(qiáng)壁

結(jié)節(jié)為手術(shù)的絕對(duì)適應(yīng)證，本研究也發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)是IPMN 惡變的高危因素，并將其納入了最終術(shù)前惡性風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型中。②胰管擴(kuò)張。福岡指南認(rèn)為主胰管＞10 mm 為IPMN 惡變的高危因素；歐洲指南認(rèn)為的主胰管擴(kuò)張＞5 mm 需行手術(shù)切除；本研究對(duì)胰管擴(kuò)張的定義更細(xì)致，對(duì)主胰管的胰頭、胰體、胰尾分別定義（胰頭部≥5 mm，胰體部≥4 mm，胰尾部≥3 mm）并納入最終模型。③腫瘤大小。福岡指南認(rèn)為腫瘤＞3 cm 是“令人擔(dān)憂的”特征之一；美國(guó)指南和歐洲指南分別認(rèn)為腫瘤＞3 cm、＞4 cm 與癌變風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)；本研究將該特征采取連續(xù)變量的形式，最終納入預(yù)測(cè)模型，其在模型的貢獻(xiàn)程度最高。

列線圖又稱(chēng)諾模圖，是建立在Logistic 多元回歸模型的基礎(chǔ)上，根據(jù)回歸模型中各個(gè)影響因素對(duì)結(jié)局變量的貢獻(xiàn)程度將各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素對(duì)模型預(yù)測(cè)值的貢獻(xiàn)值可視化［18］。本研究確定CA19-9＞27 U/mL、PLR＞124、腫瘤最大徑、胰管擴(kuò)張及增強(qiáng)壁結(jié)節(jié)5 個(gè)特征作為預(yù)測(cè)IPMN 惡性風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素并構(gòu)建了列線圖預(yù)測(cè)模型，按比例繪制具有刻度表示的計(jì)算圖表，通過(guò)評(píng)估顯示該預(yù)測(cè)模型具有較高的區(qū)分度和準(zhǔn)確性，為臨床決策提供了方便快捷的可視化途徑。

本研究存在的局限性：為單中心回顧性分析，僅納入術(shù)后病理明確診斷為IPMN 的患者，可能存在一定的選擇偏倚；由于納入的樣本量有限，預(yù)測(cè)模型效能的驗(yàn)證仍需進(jìn)一步擴(kuò)充樣本量?？傊瑢?duì)于臨床醫(yī)師而言，應(yīng)在術(shù)前綜合分析惡性風(fēng)險(xiǎn)因素，準(zhǔn)確評(píng)估手術(shù)或保守治療方式能否為IPMN 患者帶來(lái)最大收益。