林思琪 方勇 葉聯(lián)毅 左俊嶺

作者單位：1. 510405 廣東 廣州，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 2. 510405 廣東 廣州，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科

諾卡菌肺病是由諾卡菌引起的肺部急性、亞急性、慢性化膿性感染疾病。多經(jīng)呼吸道傳播，常見于免疫功能障礙或結(jié)構(gòu)性肺病者。因其臨床表現(xiàn)不典型，諾卡菌培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，培養(yǎng)過程常被共棲菌抑制，抗菌藥物選擇特殊等問題，臨床常造成漏診、誤診或延誤治療。常見的諾卡菌有星形諾卡菌、巴西諾卡菌等，而豚鼠耳炎諾卡菌發(fā)病率低，國(guó)內(nèi)外報(bào)道甚少?，F(xiàn)報(bào)道2例本院近期收治的豚鼠耳炎諾卡菌感染的臨床病例，結(jié)合既往相關(guān)文獻(xiàn)，以期進(jìn)一步提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)。

臨床資料

病例1：患者男，74歲，農(nóng)民。因“反復(fù)氣促、咳嗽、咳痰5年余，加重伴發(fā)熱6天”入院?；颊哂新宰枞苑渭膊?COPD)病史5年，入院前6天患者自覺發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.6℃，伴氣促、咳嗽咳痰加重，咳黃色黏痰，外院予抗感染、化痰、平喘等治療后仍有反復(fù)發(fā)熱，體溫波動(dòng)在37.4～38.5℃，遂轉(zhuǎn)至我院就診，入院癥見：患者精神一般，氣促，咳嗽咳痰，痰色黃，暫無發(fā)熱，近20天體重下降約3.5kg。青霉素、茶堿過敏。入院查體：體溫36.6℃，脈搏99次/分，呼吸20次/分，血壓112/79 mmHg。呼吸規(guī)整，肋間隙稍增寬，語顫減弱。叩診過清音，雙肺呼吸音減弱，右下肺可聞及散在濕啰音。入院后查血液分析:白細(xì)胞總數(shù)(WBC)19.55×109/L，中性粒細(xì)胞總數(shù)(NEU)18.89×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)(NEU%)96.6%；C-反應(yīng)蛋白(CRP) 425mg/L；降鈣素原(PCT) 3.53 ng/mL；1，3-β-D葡聚糖試驗(yàn)、痰液及血液細(xì)菌培養(yǎng)、痰結(jié)核桿菌涂片、痰結(jié)核桿菌DNA、結(jié)核感染γ-干擾素釋放實(shí)驗(yàn)、結(jié)核桿菌抗體未見異常。外院胸部CT：1)雙肺滲出性病變，考慮雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核，并局部伴空洞形成，建議結(jié)合臨床、治療后復(fù)查。2)慢性支氣管炎、肺氣腫、雙肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張。3)右肺中上葉多發(fā)肺大泡。4)縱隔淋巴結(jié)稍大。

入院后經(jīng)驗(yàn)性使用鹽酸左氧氟沙星氯化鈉注射液抗感染，甲潑尼龍抑制免疫抗炎，同時(shí)予化痰、解痙平喘等對(duì)癥處理，患者癥狀無明顯改善，仍反復(fù)發(fā)熱，體溫最高38.2℃，炎癥指標(biāo)持續(xù)上升，胸部CT：雙肺多發(fā)感染(圖1),考慮感染控制不佳，抽取血液外送行二代基因測(cè)序技術(shù)(next generation sequencing，NGS)，結(jié)果回報(bào)豚鼠耳炎諾卡菌合并人巨細(xì)胞病毒感染。改用甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX，甲氧芐啶80mg+磺胺甲噁唑400mg，2片 po qid)聯(lián)合利奈唑胺葡萄糖注射液抗感染，同時(shí)予更昔洛韋抗病毒。1周復(fù)查炎癥指標(biāo)較前明顯下降，降階梯治療為TMP-SMX聯(lián)合注射用頭孢哌酮舒巴坦抗感染。2周復(fù)查胸部CT：肺部炎癥較前吸收(圖2)，氣促、咳嗽較前明顯好轉(zhuǎn)，各項(xiàng)指標(biāo)基本正常，出院后維持單藥TMP-SMX (2片 potid)治療。

圖1 病例1治療前胸部CT:兩肺野透過度增強(qiáng)，見多發(fā)囊狀透亮影，雙下肺后基底段可見團(tuán)片狀高密度影，右肺為著，局部見鈣化灶圖2 病例1治療后胸部CT:雙下肺后基底段病灶較前明顯吸收

病例2：患者女，58歲，綠化人員，因“反復(fù)咯血40余年，再發(fā)加重3天”入院。支擴(kuò)病史40余年，反復(fù)咯血，每年發(fā)作2～3次，每次量少，平素咳嗽、咳黃痰，未規(guī)律服用藥物。入院前3天再次出現(xiàn)咯鮮紅血3次，每次量約600mL，伴氣促、頭痛，無發(fā)熱、心悸、胸悶等，入院后偶有咯血，量少，每次約10 mL。查體：體溫36.4℃，脈搏75次/分，呼吸18次/分，血壓129/75 mmHg。雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕啰音。入院查血分析示：WBC 10.06×109/L，NEU 7.39×109/L，NEU%73.4%，血紅蛋白量(Hb)95g/L； PCT0.08ng/mL；結(jié)核桿菌痰涂片及血清結(jié)核桿菌抗體測(cè)定陰性，血管炎、自免及抗ENA譜檢查未見明顯異常。胸部CT：右中肺、左上肺及雙下肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張，并周圍散在炎癥及部分肺不張(圖3)。

考慮患者支擴(kuò)病史時(shí)間長(zhǎng)，合并革蘭氏陰性菌感染可能性大，選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染，輔以止血藥、化痰止咳等對(duì)癥處理，入院 2天暫無再發(fā)咯血，入院第2天痰培養(yǎng)顯示革蘭氏陽性桿菌(圖4)，與檢驗(yàn)科溝通，適當(dāng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間。入院第4天患者突然咯血，總量約300 mL，送介入室局麻下行支氣管動(dòng)脈造影及栓塞術(shù)治療。術(shù)后仍有少量咯血，每次量約5～10 mL。入院第5天，患者痰液細(xì)菌培養(yǎng)+鑒定報(bào)告：豚鼠耳炎諾卡菌(圖5)，改用TMP-SMX(2片 potid)聯(lián)合哌拉西林鈉舒巴坦抗感染。經(jīng)抗感染及對(duì)癥治療，患者咯血明顯減少，偶有痰中帶血絲，患者及家屬要求出院。出院后規(guī)律門診復(fù)診，繼續(xù)予TMP-SMX 抗感染治療3個(gè)月療程，電話隨訪患者無再發(fā)咯血，偶有咳嗽咳痰，于外院復(fù)查炎癥指標(biāo)復(fù)常，胸部CT提示雙肺多發(fā)炎癥較前吸收。

圖3 病例2治療前胸部CT：左上肺舌段、右中肺多發(fā)支氣管擴(kuò)張，周圍見散在斑片狀稍高密度影及條索影 圖4 痰標(biāo)本涂片(革蘭氏染色，×100)：涂片抗酸染色陽性,菌絲呈藍(lán)色 圖5 痰培養(yǎng)5d菌落，諾卡菌屬：菌落呈黃白色顆粒狀、表面有皺槽

討 論

諾卡菌作為一種機(jī)會(huì)性致病菌，主要通過呼吸道傳播[1]。目前已報(bào)道諾卡菌92種，其中星形諾卡菌、巴西諾卡菌是最常見的致病菌，而豚鼠耳炎諾卡菌較少見[2],國(guó)內(nèi)外以個(gè)例病例報(bào)道為主，通過Pubmed檢索關(guān)鍵詞“Nocardia otitidiscaviarum”，共收集到25例，其中18例(72%)為肺部感染；以“豚鼠耳炎諾卡菌”檢索國(guó)內(nèi)知網(wǎng)、萬方、超星等檢索網(wǎng)站，僅有9例病例。肺諾卡菌常見于合并有免疫功能障礙及免疫抑制性疾病，如長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、惡性腫瘤、器官移植及HIV病毒感染、糖尿病等，或免疫功能正常但存在結(jié)構(gòu)性肺病如COPD、支擴(kuò)、肺纖維化等[3-4]。有報(bào)道[5]稱支擴(kuò)在免疫功能正?；虻拖碌姆沃Z卡菌感染中都較為常見，比例分別約占38%和10%，支擴(kuò)患者諾卡菌感染的發(fā)生率隨時(shí)間顯著增加，支擴(kuò)伴咯血時(shí)，發(fā)生全身播散性感染比例也隨之增高。既往研究[6]指出，老年患者COPD合并肺諾卡菌感染常為多重混合感染，其原因可能是長(zhǎng)期應(yīng)用類固醇激素及支氣管結(jié)構(gòu)改變、頻繁抗生素治療導(dǎo)致的易感性增加。本報(bào)道中兩例患者均有結(jié)構(gòu)性肺病基礎(chǔ)，是肺部諾卡菌感染的重要危險(xiǎn)因素；戶外或農(nóng)業(yè)活動(dòng)可增加感染風(fēng)險(xiǎn)，職業(yè)史及相關(guān)接觸史也可為診斷提供線索。

諾卡菌肺病臨床表現(xiàn)多不典型，主要表現(xiàn)為咳嗽、咯痰、痰中帶血、發(fā)熱、胸痛等癥狀；影像學(xué)無特異性,可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、實(shí)變、空洞、胸腔積液，或多種形態(tài)同時(shí)存在[7]。易被誤診為細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、侵襲性肺真菌病、韋格鈉肉芽腫等。革蘭氏染色是診斷的相對(duì)快速方法[8]，細(xì)菌培養(yǎng)是金標(biāo)準(zhǔn)，但因諾卡菌生長(zhǎng)過程緩慢，在37℃需氧培養(yǎng)下多數(shù)需 2～7天[9]；且亦被共生菌或正常菌群抑制或覆蓋，疑似諾卡菌感染時(shí)可適當(dāng)延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間至2周以提高檢出率[10]。本報(bào)道中病例2，延長(zhǎng)痰培養(yǎng)時(shí)間至5天，與既往文獻(xiàn)相符；病例1，早期痰涂片、痰及血液細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性，考慮與培養(yǎng)時(shí)間不足相關(guān)，后續(xù)外送NGS確證豚鼠耳炎諾卡菌感染。作為目前最前沿的微生物檢測(cè)技術(shù)，NGS通過獲取樣本中核酸片段的序列信息，進(jìn)行生物信息分析與比對(duì)，檢測(cè)出病原微生物的種類及序列數(shù)量的方法[11]，為早期明確病原學(xué)診斷和鑒別諾卡菌分型，開啟經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案贏取時(shí)間。

近年來，諾卡菌感染的發(fā)病率有上升的趨勢(shì)[12]，且本病病死率高，經(jīng)治病死率仍高達(dá)56.7%，一年生存率僅為55.4%[13]。早期規(guī)范治療后其治愈率可達(dá)90%[14-15]。治療上首選甲氧芐啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)[16]。而臨床發(fā)現(xiàn)諾卡菌對(duì)TMP-SMX耐藥性逐漸增強(qiáng)，國(guó)內(nèi)耐藥率約26.9%～43.9%[17]，利奈唑胺是唯一100% 敏感的抗生素，且肝腎損害較小，可作為磺胺類治療無效的二線用藥或聯(lián)合用藥[18]。本報(bào)道中2例病例均以TMP-SMX為主聯(lián)合用藥，符合指南推薦方案，用藥前炎癥指標(biāo)持續(xù)上升，用藥后癥狀明顯改善或消失，分別在應(yīng)用TMP-SMX后5天、9天WBC、NEU、NEU%指數(shù)明顯下降，胸部CT提示病灶較前吸收，考慮抗感染治療有效。出院后定期隨訪，無明顯不良反應(yīng)，預(yù)后良好。

綜上所述，諾卡菌肺病常見于合并結(jié)構(gòu)性肺病如COPD、支氣管擴(kuò)張患者。因其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查無特異性，缺乏特異性血清標(biāo)志物和細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)間長(zhǎng)，臨床上易漏診或誤診為真菌、結(jié)核桿菌或其他細(xì)菌感染。慢性結(jié)構(gòu)性肺病反復(fù)發(fā)作、抗生素療效欠佳患者，需警惕諾卡菌感染可能，應(yīng)完善多次細(xì)菌培養(yǎng)、延長(zhǎng)培養(yǎng)時(shí)間或完善NGS檢查，精準(zhǔn)治療以提高治愈率、降低病死率，并密切隨訪關(guān)注用藥反應(yīng)及疾病預(yù)后。