彭熙 張慧平

100730 北京醫(yī)院心內(nèi)科 國家老年醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院

缺血性心臟病通常被認(rèn)為是心外膜血管管腔狹窄或阻塞而導(dǎo)致的一類疾病，但約20%～50%的患者因心絞痛或有心肌缺血證據(jù)，行冠狀動脈造影檢查卻無心外膜冠狀動脈狹窄或狹窄<50%，這一現(xiàn)象被稱為非阻塞性冠狀動脈缺血(ischemia with non-obstructive coronary arteries，INOCA)[1]，其病因除部分與冠狀動脈痙攣有關(guān)，更多見為冠狀動脈微循環(huán)功能障礙，即冠狀動脈微循環(huán)疾病(coronary microvascular disease，CMVD)。由于對CMVD認(rèn)識的不足，其診治在臨床上未受到足夠重視。本文從CMVD的定義、危險因素、臨床分型、發(fā)病機制、診斷和治療方面進(jìn)行綜述。

1 CMVD的定義

冠狀動脈微循環(huán)包括前小動脈和小動脈，前小動脈(直徑約100～500 μm)可以感受冠狀動脈灌注壓和(或)血流量的變化，通過血管的舒張和收縮來調(diào)節(jié)微循環(huán)壓力。小動脈(直徑<100 μm)是心肌代謝交換的場所，其血流主要受代謝產(chǎn)物的影響。CMVD是指各種原因?qū)е碌墓跔顒用}微血管的結(jié)構(gòu)和(或)功能障礙所引起的局部心肌供血不足的一類疾病，既往稱為X綜合征，認(rèn)為預(yù)后良好，但現(xiàn)有研究表明相較于無癥狀人群，INOCA患者發(fā)生心血管不良事件的風(fēng)險增加了1.85倍，且患者因反復(fù)發(fā)生心絞痛、多次血管造影，影響生活質(zhì)量[2]。

2 CMVD的危險因素

傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化危險因素如吸煙[3]、糖尿病[4]和高脂血癥[5]可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙從而損害微循環(huán)功能。衰老[6]、高血壓[7]可通過改變微循環(huán)血管的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致CMVD的發(fā)生。有研究表明，CMVD會促進(jìn)心外膜冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)展，正常冠狀動脈的擴張主要由一氧化氮(nitric oxide，NO)介導(dǎo)，這些危險因素可導(dǎo)致NO生成受損，同時使血管內(nèi)皮超極化因子上調(diào)，成為介導(dǎo)冠狀動脈擴張的主要物質(zhì)，但會促進(jìn)血管增殖和炎癥反應(yīng)，增強血管收縮反應(yīng)以及導(dǎo)致易栓狀態(tài)，這可能是CMVD導(dǎo)致心外膜冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展的潛在機制[8]。

3 CMVD的臨床分型和發(fā)病機制

CMVD主要分為4種類型：原發(fā)性CMVD、合并心肌疾病的CMVD、合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的CMVD和醫(yī)源性CMVD[9]。CMVD的病理生理學(xué)涉及多個方面，包括微血管收縮反應(yīng)增強、內(nèi)皮依賴和非內(nèi)皮依賴的冠狀動脈微血管擴張能力受損以及微血管結(jié)構(gòu)改變(如微血管重構(gòu)、數(shù)量稀少、阻塞和血管外壓迫)繼發(fā)的冠狀動脈微血管阻力增加。盡管在不同類型中可能會存在相同的病理生理改變，但在每個類型中起主導(dǎo)作用的機制可能會有所差異。

3.1 原發(fā)性CMVD

原發(fā)性CMVD又稱為原發(fā)性微血管心絞痛。內(nèi)皮功能障礙是原發(fā)性CMVD發(fā)病的關(guān)鍵[10]，具體發(fā)病機制尚未完全闡明，目前認(rèn)為細(xì)胞活性氧(reactive oxygen species，ROS)的過量產(chǎn)生和積累引起的氧化應(yīng)激，是導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的主要分子機制。內(nèi)皮細(xì)胞通過釋放血管活性物質(zhì)，如擴張劑NO和收縮劑內(nèi)皮素1來調(diào)節(jié)血管運動。ROS主要由線粒體和NADPH氧化酶產(chǎn)生。p66Shc是一種促凋亡蛋白，是線粒體產(chǎn)生ROS的主要調(diào)節(jié)因子，也可以增加NADPH氧化酶的活性，一些心血管危險因素可誘導(dǎo)p66Shc上調(diào)，導(dǎo)致ROS的過量產(chǎn)生。細(xì)胞內(nèi)ROS濃度增加會促使內(nèi)皮型NO合成酶解偶聯(lián)，導(dǎo)致NO介導(dǎo)的血管舒張功能受損，也可通過激活RhoA/Rho-激酶途徑增強內(nèi)皮素1對血管的收縮作用[11]。最終由于血管收縮和擴張因素之間的失衡，導(dǎo)致心肌血流減少而誘發(fā)心絞痛癥狀。

3.2 合并心肌疾病的CMVD

在沒有明顯的心外膜血管狹窄情況下，炎癥或者心肌病變，特別是引起左室肥厚的疾病可導(dǎo)致CMVD從而引起心肌缺血。如肥厚型心肌病的患者會由于小動脈重構(gòu)引起的壁腔比增加和微血管密度降低，導(dǎo)致微血管阻力增加。有研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈微血管低血流量的肥厚型心肌病患者更容易發(fā)生左室不良重構(gòu)和左室收縮功能障礙[12]。此外，有研究表明，CMVD也參與了主動脈瓣狹窄、心肌炎、Takotsubo心肌病的發(fā)病，并且與不良預(yù)后相關(guān)[13-15]。

3.3 合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的CMVD

心外膜血管狹窄和微血管功能障礙之間存在著密切的相互作用，當(dāng)存在心外膜血管狹窄時，冠狀動脈灌注壓降低導(dǎo)致血流剪切力的改變，造成遠(yuǎn)端微血管內(nèi)皮功能障礙、微血管重構(gòu)和微血管數(shù)量的減少[16]。血流儲備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve，F(xiàn)FR)是指心外膜血管狹窄時，最大充血態(tài)時的冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力與主動脈壓力的比值，F(xiàn)FR≤0.80是目前指導(dǎo)冠心病患者進(jìn)行血運重建的重要指標(biāo)。一項對157例行冠狀動脈造影而未行血運重建的患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，與FFR和冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve，CFR)均正常的患者相比，F(xiàn)FR正常但CFR異常的患者的心血管事件發(fā)生率顯著升高[17]，這可能是由于存在CMVD時，微循環(huán)阻力升高，冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力隨之升高，導(dǎo)致FFR出現(xiàn)假性正?；?。有研究表明，這種現(xiàn)象可能會影響多達(dá)1/3的正常FFR患者[18]。因此，對存在心外膜血管狹窄的患者進(jìn)行微循環(huán)功能評估也顯得尤為重要。

3.4 醫(yī)源性CMVD

部分ST段抬高型心肌梗死患者開通了罪犯血管后，缺血區(qū)仍不能得到充分的血流灌注，此現(xiàn)象稱為無復(fù)流，目前多考慮與斑塊破裂后微血栓流至下游從而導(dǎo)致的微血管阻塞有關(guān)[19]。另一種特殊醫(yī)源性CMVD是心臟移植血管的病變，包括心外膜冠狀動脈內(nèi)膜增生和心肌內(nèi)小血管的內(nèi)膜增厚，是導(dǎo)致患者再次移植的主要原因[20]。

4 CMVD的診斷

目前尚缺乏對微循環(huán)可視化的檢查方法，主要通過對微血管功能評估來間接反映微循環(huán)的情況。

4.1 侵入性冠狀動脈微血管功能檢查方法

4.1.1 CFR CFR定義為冠狀動脈循環(huán)血流量在最大充血態(tài)下與靜息態(tài)下的比值，可通過溫度稀釋法或多普勒血流導(dǎo)絲測量。目前由于多普勒血流導(dǎo)絲的不可供，臨床多使用壓力導(dǎo)絲通過溫度稀釋法[21]進(jìn)行評估。在冠狀動脈造影過程中，通過壓力導(dǎo)絲除能獲得主動脈平均壓力和冠狀動脈遠(yuǎn)端平均壓力，以得到FFR值外，將壓力導(dǎo)絲送至冠狀動脈遠(yuǎn)端后，以一定速度向冠狀動脈內(nèi)注射已知溫度的生理鹽水，通過導(dǎo)絲遠(yuǎn)端傳感器處的血流溫度可獲得血流的平均通過時間(mean transit time，Tmn)。冠狀動脈血流量與Tmn成反比，最大充血態(tài)及靜息態(tài)的Tmn比值即為CFR。最大充血狀態(tài)可通過靜脈注射腺苷誘導(dǎo)非內(nèi)皮依賴的血管擴張而獲得。CFR反映的是心外膜血管及冠狀動脈微循環(huán)的儲備擴張能力，在排除心外膜血管嚴(yán)重阻塞性疾病后，CFR受損可看作CMVD的標(biāo)志。目前CFR<2.0 被認(rèn)為存在微血管功能障礙。

4.1.2 微循環(huán)阻力指數(shù)(index of microcirculatory resistance，IMR) 通過熱稀釋法得到的Tmn與最大充血態(tài)時遠(yuǎn)端冠狀動脈壓力的乘積即為IMR。CFR反映的是冠狀動脈血管的整體儲備情況，而IMR反映的是冠狀動脈微循環(huán)的功能狀態(tài)，可較好地量化冠狀動脈微循環(huán)的功能。目前多認(rèn)為IMR≥25時存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙[22]。caIMR(coronary angiography-derived index of microcirculatory resistance)是一種新型的基于冠狀動脈造影圖像的無創(chuàng)評價方法，不需要壓力導(dǎo)絲及藥物誘導(dǎo)最大充血態(tài)即可計算IMR，已有學(xué)者證實在INOCA患者中caIMR與IMR有良好的相關(guān)性[23]，這種方法簡便、可重復(fù)性高，有一定的臨床應(yīng)用前景。另有研究證明，在急性冠狀動脈綜合征患者中，急診經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)后IMR>40可預(yù)測死亡、心力衰竭再入院等主要不良心血管事件的發(fā)生[24]。但尚缺乏以IMR作為CMVD療效指標(biāo)的研究，盡管有部分研究使用IMR評估CMVD的療效，但大多樣本量較小，且研究終點在很大程度上僅限于IMR的短期改善，缺乏心血管死亡、心力衰竭和生活質(zhì)量等關(guān)鍵臨床終點的數(shù)據(jù)，以及在長期隨訪中是否有IMR的改善仍不確定[25]。

4.1.3 血管反應(yīng)性試驗 血管反應(yīng)性試驗的目的主要是為了排除冠狀動脈痙攣。最經(jīng)典的方法是向冠狀動脈內(nèi)滴注乙酰膽堿，正常情況下乙酰膽堿作用于內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO會引起內(nèi)皮依賴性血管擴張，但在內(nèi)皮功能受損的情況下，乙酰膽堿會刺激血管平滑肌細(xì)胞上的毒蕈堿受體而引起血管收縮。若心外膜血管顯著收縮(直徑減少>90%)且患者有心絞痛癥狀和心電圖缺血改變即證實存在冠狀動脈痙攣。

4.2 CMVD的介入診斷流程

目前對于CMVD的診斷流程尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，最近歐洲心臟病學(xué)會冠狀動脈生理學(xué)組[26]給出了關(guān)于INOCA的介入診斷流程(圖1)，為CMVD的診斷提供了參考。

FFR：血流儲備分?jǐn)?shù)；CAD：冠心病；CFR：冠狀動脈血流儲備(CFR<2.0是基于熱稀釋法的界限值)；IMR：微循環(huán)阻力指數(shù)；CMVD：冠狀動脈微循環(huán)疾?。籌NOCA：非阻塞性冠狀動脈缺血圖1 INOCA的介入診斷流程

4.3 非侵入性冠狀動脈微血管功能檢查方法

4.3.1 正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET) PET是目前評估冠狀動脈微循環(huán)無創(chuàng)方法中最準(zhǔn)確的[27]，通過注射放射示蹤劑能得到心臟在靜息及負(fù)荷狀態(tài)下對示蹤劑攝取后的圖像，可以定量計算出整體及局部的心肌血流量進(jìn)而計算出CFR。

4.3.2 心臟磁共振顯像(cardiac magnetic resonance，CMR)

CMR不僅能評估心臟的結(jié)構(gòu)與功能，還能觀察到心肌血流量的跨壁分布，后者失調(diào)可看作是CMVD的標(biāo)志之一。CMR還能通過分析心臟在靜息及負(fù)荷狀態(tài)下的圖像，從而半定量計算出整體及局部心肌的血流灌注，得到的結(jié)果稱為心肌灌注儲備，后者降低能反映微循環(huán)障礙程度，且對CMVD患者的預(yù)后有一定的預(yù)測作用[28]。由于PET的設(shè)備及成本的限制，CMR是目前對CMVD患者進(jìn)行冠狀動脈微循環(huán)功能狀態(tài)評價的理想工具之一。

4.3.3 經(jīng)胸多普勒超聲心動圖(transthoracic doppler echocardiography，TTDE) TTDE通過對前降支在靜息及負(fù)荷態(tài)下的血流動力學(xué)進(jìn)行分析從而得到冠狀動脈流速儲備(coronary flow velocity reserve，CFVR)，CFVR降低有助于識別CMVD患者，進(jìn)行微循環(huán)功能評估。這種技術(shù)成本較低、重復(fù)性高，但準(zhǔn)確性易受操作者熟練度的影響[29]，因而尚未在臨床上得到廣泛應(yīng)用。

4.4 冠狀動脈微循環(huán)功能評估的應(yīng)用前景

長期以來，缺血性心臟病一直被認(rèn)為是心外膜血管狹窄所致，而忽略了冠狀動脈微循環(huán)的影響。隨著冠狀動脈微循環(huán)功能評估方法的出現(xiàn)，缺血性心臟病的定義也在擴大，可以更好地分辨包括CMVD在內(nèi)的臨床類型。因此，通過介入診斷流程來獲得心外膜血管和冠狀動脈微血管功能的綜合信息有助于對患者進(jìn)行個體化治療。最近，CorMicA研究結(jié)果表明，經(jīng)介入診斷流程指導(dǎo)治療的INOCA患者，能有效改善心絞痛癥狀、提升生活質(zhì)量[30]。

5 CMVD的治療探討

目前CMVD治療主要是控制危險因素和緩解癥狀，尚缺乏高級別循證證據(jù)的推薦。

5.1 控制危險因素

積極地控制危險因素包括戒煙，合理控制血壓、糖尿病，脂質(zhì)管理等及對原發(fā)病的治療，是防止微血管病變進(jìn)展、改善心絞痛癥狀的有效手段[31]。

5.2 冠心病二級預(yù)防藥物治療

抗血小板藥物能減少微血管阻塞的發(fā)生，他汀類藥物能降低血脂水平和炎癥反應(yīng)，他汀類藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)合使用可有效改善胸痛和INOCA患者的內(nèi)皮功能和生活質(zhì)量。目前正在進(jìn)行中的WARRIOR研究納入了4 422例INOCA女性，以評估二級預(yù)防藥物對CMVD長期預(yù)后的影響，期望將為CMVD的治療提供新的證據(jù)[32]。

5.3 抗心絞痛藥物

常用的抗心絞痛藥物包括：(1)鈣通道阻滯劑：它是治療血管痙攣性心絞痛的一線藥物，最新研究表明T型鈣通道阻滯劑可有效防止微血管痙攣[33]；(2)伊伐布雷定：在一項小規(guī)模研究中，伊伐布雷定在矯正心率后仍然能顯著改善穩(wěn)定性冠心病患者的CFR[34]，提示此類藥物不僅通過降低心率減少心肌耗氧量來改善心絞痛，對微循環(huán)功能可能也有改善作用；(3)硝酸酯類：硝酸鹽可能會引起后負(fù)荷降低導(dǎo)致灌注壓下降甚至反射性引起腎上腺素能激活，從而刺激冠狀動脈收縮，并且硝酸鹽制劑對冠狀動脈阻力血管的擴張作用不佳，因此硝酸酯類藥物對CMVD的療效較差；(4)尼可地爾：尼可地爾是一種硝酸酯類和K-ATP開放劑的混合制劑，可以擴張冠狀動脈血管，增加冠狀動脈供血，減輕Ca2+超載對缺血心肌細(xì)胞的損害。在JCAD研究[35]中，尼可地爾能顯著減少缺血性心臟病患者的心血管死亡率，但對于CMVD的預(yù)后是否有改善還需要大規(guī)模前瞻性研究；(5)5型磷酸二酯酶抑制劑：此類藥物通過釋放NO舒張心血管平滑肌從而改善心絞痛癥狀。在一項小規(guī)模研究中，西地那非顯著改善了INOCA患者的CFR[36]，提示此類藥物特別是長效制劑伐地那非治療CMVD可能有效，但尚需進(jìn)一步的研究。

6 CMVD的流行病學(xué)與預(yù)后

一項納入了1 439例患者的大型隊列研究發(fā)現(xiàn)，64%的非阻塞性冠心病患者存在CMVD，但患病率在性別上無統(tǒng)計學(xué)差異(男性60% 比 女性66%)[37]，這一結(jié)論與最近的一項對434例患者的研究一致，CMVD發(fā)病率較高，但性別之間無統(tǒng)計學(xué)差異(男性39.5% 比 女性36.6%)，并且在5年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，女性發(fā)生主要不良心血管事件風(fēng)險顯著低于男性(1.1% 比 5.5%)[38]。

目前CMVD的預(yù)后仍存在爭議，有臨床研究顯示CMVD的患者預(yù)后良好[39-40]，但也有研究報道CMVD與不良心血管事件風(fēng)險增加相關(guān)[2]。這可能是由于群體招募的異質(zhì)性導(dǎo)致的，CMVD作為獨立因素的作用沒有得到適當(dāng)?shù)脑u估，因此CMVD患者的預(yù)后還需進(jìn)一步研究。

7 小結(jié)

CMVD是由冠狀動脈微血管結(jié)構(gòu)和(或)功能障礙導(dǎo)致的一類疾病，有著其特殊的發(fā)病機制和診斷流程。臨床上對于排除心外膜冠狀動脈有嚴(yán)重狹窄或痙攣，但仍有心絞痛發(fā)作的患者應(yīng)重視對冠狀動脈微循環(huán)功能評價，以進(jìn)行有針對性的治療。目前CMVD的治療主要依賴危險因素的干預(yù)或治療原發(fā)疾病，有限的藥物治療尚須研究證實。

利益沖突：無