王 睜 王穎雯 程國強(qiáng) 王來栓 周文浩c 張崇凡

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)目前仍是危害新生兒生命健康的主要原因之一。亞低溫治療是迄今國內(nèi)外唯一公認(rèn)的臨床上能改善中重度HIE新生兒存活率和神經(jīng)系統(tǒng)不良預(yù)后的治療方法[1,2]。國內(nèi)外已有多篇系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析報(bào)道了亞低溫對HIE的保護(hù)作用，但這些文章均發(fā)表在2012年以前[1,3-5]，之后又有多項(xiàng)RCT相繼完成[6,7]，對此前的結(jié)論可能產(chǎn)生影響。

盡管亞低溫治療能改善HIE新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，但存活者中仍有近50%患兒存在不同程度的遠(yuǎn)期不良預(yù)后[8,9]。因此，亞低溫聯(lián)合其他治療方法[如紅細(xì)胞生成素(EPO)、別嘌呤醇等]或?qū)⒊蔀镠IE治療的關(guān)注方向。

本文為《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南(2011版)》[10]更新版中的1個(gè)選題，通過對亞低溫治療中重度HIE的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析，為指南提供證據(jù)，為臨床決策服務(wù)。

1 方法

1.1 PICOS 研究對象(P)：符合HIE診斷的胎齡≥35周的新生兒。干預(yù)組措施(I)：①亞低溫治療，②亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物/措施。對照組措施(C)：①非亞低溫治療，②健康人群。結(jié)局(O)：①主要結(jié)局指標(biāo)包括死亡(因生后缺氧缺血導(dǎo)致)和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘(腦癱，發(fā)育遲緩，智力缺陷，失明和/或聽力缺陷)；②次要結(jié)局指標(biāo)為亞低溫治療相關(guān)不良反應(yīng)。研究類型(S)：RCT、非隨機(jī)對照研究(NRSI)、隊(duì)列研究和病例系列報(bào)告。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

1.2.1 檢索數(shù)據(jù)庫 英文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、Cochrane、CINAHL；中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(SinoMed)。

1.2.2 檢索起止時(shí)間 鑒于2011年《足月兒缺氧缺血性腦病循證治療指南》[10]檢索截止日為2011年1月25日，故本文中文和英文文獻(xiàn)檢索起始時(shí)間均為2011年1月25日，檢索截止時(shí)間分別為2021年11月12日和12月6日。

1.2.3 英文檢索 以PubMed為例。

#1 "Infant"[MeSH Terms] OR "infant, newborn" [MeSH Terms] OR "newborn infant*"[Title/Abstract] OR "newborn*"[Title/Abstract] OR "neonate*" [Title/Abstract] OR "infant"[Title/Abstract]

#2 "hypoxia ischemia, brain"[MeSH Terms] OR "brain hypoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia hypoxia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia hypoxia*"[Title/Abstract] OR "brain hypoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "hypoxic ischemic encephalopath*"[Title/Abstract] OR "anoxic ischemic encephalopath*"[Title/Abstract] OR "cerebral hypoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "brain anoxia ischemia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia anoxia*"[Title/Abstract] OR "brain ischemia anoxia*" [Title/Abstract] OR "brain anoxia ischemia*" [Title/ Abstract] OR "cerebral anoxia ischemia*"[Title/ Abstract] OR "cerebral ischemia anoxia*"[Title/ Abstract] OR "cerebral ischemia anoxia*"[Title/ Abstract] OR "cerebral anoxia ischemia*"[Title/ Abstract]

#3 "hypothermia, induced/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "hypothermia, induced/therapy"[MeSH Terms] OR "Therapeutic Hypothermia"[Title/Abstract] OR "targeted temperature management*"[Title/ Abstract] OR "Induced Hypothermia treatment" [Title/Abstract] OR "Hypothermia"[Title/Abstract] OR "Induced Hypothermia"[Title/Abstract]

#4 "hyperbaric oxygenation/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "hyperbaric oxygenation/therapy"[MeSH Terms] OR "hyperbaric oxygen therap*"[Title/ Abstract] OR "hyperbaric oxygenation therap*"[Title/ Abstract] OR "hyperbaric oxygen*"[Title/Abstract]

#5 "stem cell transplantation/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "stem cell transplantation/therapy"[MeSH Terms] OR "stem cell transplantation therap*" [Title/Abstract] OR "stem cell transplantation "[Title/ Abstract]

#6 "erythropoietin/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "erythropoietin therap*"[Title/Abstract]

#7 "magnesium sulfate therap*"[Title/Abstract] OR "magnesium sulfate"[Title/Abstract]

#8 (("Epitomax"[Title/Abstract] OR "mcn 4853"[Title/ Abstract] OR "mcn 4853"[Title/Abstract] OR "McN4853"[Title/Abstract] OR "USL255"[Title/ Abstract] OR "Topamax"[Title/Abstract] OR ("2"[All Fields] AND "3-4"[All Fields] AND "5 bis o"[All Fields] AND "1-methylethylidene"[All Fields] AND "beta dfructopyranose"[All Fields])) AND "sulfamate"[Title/ Abstract]) OR ("Epitomax"[Title/Abstract] OR "mcn 4853"[Title/Abstract] OR "mcn 4853"[Title/Abstract] OR "McN4853"[Title/Abstract] OR "USL255"[Title/ Abstract] OR "Topamax"[Title/Abstract]) OR "topiramate "[Title/Abstract] OR "topiramate/ therapeutic use"[MeSH Terms]

#9 "melatonin/therapeutic use"[MeSH Terms] OR "melatonin"[Title/Abstract] OR "melatonin therap*" [Title/Abstract]

#10 "Uribenz"[Title/Abstract] OR "Allural"[Title/ Abstract] OR "Apulonga"[Title/Abstract] OR "Apurin" [Title/Abstract] OR "Atisuril"[Title/Abstract] OR "Bleminol"[Title/Abstract] OR "Caplenal"[Title/ Abstract] OR "Cellidrin"[Title/Abstract] OR "Embarin" [Title/Abstract] OR "Suspendol"[Title/Abstract] OR "Foligan"[Title/Abstract] OR "Hamarin"[Title/ Abstract] OR "Lopurin"[Title/Abstract] OR "Lysuron" [Title/Abstract] OR "Milurit"[Title/Abstract] OR "Milurite"[Title/Abstract] OR "Uripurinol"[Title/ Abstract] OR "Urosin"[Title/Abstract] OR "Urtias" [Title/Abstract] OR "Zyloprim"[Title/Abstract] OR "Zyloric"[Title/Abstract] OR "Purinol"[Title/Abstract] OR "Progout"[Title/Abstract] OR "Remid"[Title/ Abstract] OR" allopurinol "[Title/Abstract] OR "allopurinol/therapeutic use"[MeSH Terms]

#11 "Xenon"[MeSH Terms] OR "Xenon"[Title/ Abstract]

#12 "naloxone/therapeutic use"[MeSH Terms] OR ((((("Nalone"[Title/Abstract] OR ("Naloxon"[All Fields] AND "Curamed"[Title/Abstract]) OR ("Curamed"[All Fields] AND "Naloxon"[Title/Abstract]) OR ("Naloxon"[All Fields] AND "Ratiopharm"[Title/ Abstract]) OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields]) AND "Abello"[Title/Abstract]) OR "Abello"[Title/Abstract] OR "Naloxone"[Title/ Abstract] OR "naloxone hydrochloride"[Title/ Abstract] OR "hydrochloride naloxone"[Title/ Abstract] OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields] OR ("Naloxone"[All Fields] AND "Hydrochloride"[All Fields]) OR "naloxone hydrochloride"[All Fields]) AND "Dihydride"[Title/ Abstract]) OR (("Dihydride"[All Fields] OR "dihydrides"[All Fields]) AND "naloxone hydrochloride"[Title/Abstract]) OR (("hydrochlorid" [All Fields] OR "Hydrochloride"[All Fields] OR "hydrochlorides"[All Fields]) AND ("Dihydride"[All Fields] OR "dihydrides"[All Fields]) AND "Naloxone" [Title/Abstract]) OR ("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields] OR ("Naloxone"[All Fields] AND "Hydrochloride"[All Fields]) OR "naloxone hydrochloride"[All Fields])) AND ("5"[All Fields] AND ("beta"[Journal] OR "beta"[All Fields]) AND "9"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "13"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "14"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields])) AND "isomer"[Title/Abstract]) OR ("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields])) AND ("5"[All Fields] AND ("beta"[Journal] OR "beta"[All Fields]) AND "9"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "13"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields]) AND "14"[All Fields] AND ("alpha"[All Fields] OR "alpha s"[All Fields] OR "alphas"[All Fields])) AND "isomer"[Title/Abstract]) OR "Narcan"[Title/Abstract] OR "Narcanti"[Title/ Abstract] OR "MRZ-2593"[Title/Abstract] OR "MRZ-2593"[Title/Abstract] OR "MRZ2593"[Title/Abstract] OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields] OR "MRZ-2593"[All Fields]) AND "Br"[Title/ Abstract]) OR (("Naloxone"[MeSH Terms] OR "Naloxone"[All Fields]) AND "Hydrobromide"[Title/ Abstract]) OR "hydrobromide naloxone"[Title/ Abstract])

#13 (#1 AND #2)OR #3 OR #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #8 OR #9 OR #10 OR #11 OR #12

#14 limit to English language

#15 limit to human

1.2.4 中文SinoMed檢索

#1 (((亞低溫 OR 促紅細(xì)胞生成素OR 托吡酯 OR 褪黑素 OR 疝氣 OR 胞二磷膽堿 OR 腦活素 OR 1,6-二磷酸果糖) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴(kuò)展]))) AND ("隨機(jī)對照試驗(yàn)"[文獻(xiàn)類型] OR "Meta分析"[文獻(xiàn)類型]))

#2 ((("神經(jīng)節(jié)苷脂類"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "G(M3)神經(jīng)節(jié)苷脂"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "G(M2)神經(jīng)節(jié)苷脂"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "G(M1)神經(jīng)節(jié)苷脂"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "成纖維細(xì)胞生長因子2"[不加權(quán):擴(kuò)展]) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴(kuò)展]))) AND ("隨機(jī)對照試驗(yàn)"[文獻(xiàn)類型] OR "Meta分析"[文獻(xiàn)類型]))

#3 ((("別嘌呤醇"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "硫酸鎂"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "細(xì)胞移植"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "納洛酮"[不加權(quán):擴(kuò)展]) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴(kuò)展]))) AND 2011-2021[日期]) AND ("隨機(jī)對照試驗(yàn)"[文獻(xiàn)類型] OR "Meta分析"

#4 ((("布洛芬"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "吲哚美辛"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "硝苯地平"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "尼莫地平"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "川芎嗪"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "東莨菪堿"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "高壓氧"[不加權(quán):擴(kuò)展]) AND ((("缺氧缺血, 腦"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR (缺血缺氧性腦病)) AND (("嬰兒, 新生"[不加權(quán):擴(kuò)展] OR "嬰兒, 新生, 疾病"[不加權(quán):擴(kuò)展]) OR "嬰兒"[不加權(quán):擴(kuò)展]))) AND ("隨機(jī)對照試驗(yàn)"[文獻(xiàn)類型] OR "Meta分析"[文獻(xiàn)類型]))

#5 (#1 OR #2 OR #3 OR #4)

1.3 其他文獻(xiàn)來源 ①《足月兒HIE循證治療指南(2011版)》[10]中作為證據(jù)納入的文獻(xiàn)，②在全文閱讀篩選文獻(xiàn)過程中的參考文獻(xiàn)或檢索數(shù)據(jù)庫提示高度相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選 通過閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，之后閱讀全文進(jìn)行再篩。

1.4.1 初篩排除標(biāo)準(zhǔn) 會議摘要、述評、致編輯的信、專家筆談、綜述、病例報(bào)告(<3例)、完全不符合本文主題的文獻(xiàn)。

1.4.2 二篩排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下條件之一：①新生兒合并有先天畸形；②亞低溫治療開始時(shí)間超過生后12 h；③治療時(shí)新生兒核心溫度不在33.0℃～35.0℃；④亞低溫未持續(xù)治療至72 h；⑤支持對癥治療(維持適當(dāng)?shù)耐夂脱鹾希痪S持適當(dāng)?shù)哪X血流灌注，避免血壓劇烈波動(dòng)；維持適當(dāng)?shù)难撬?；適量限制入液量，預(yù)防腦水腫)聯(lián)合亞低溫治療隨訪時(shí)間<18個(gè)月，或亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物/措施的隨訪時(shí)間<12個(gè)月；⑥干預(yù)組為非亞低溫治療的其他治療；⑦不能提取主要結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)。

1.5 神經(jīng)系統(tǒng)傷殘?jiān)u估工具

1.5.2 學(xué)齡階段[2,16-20]采用韋氏學(xué)齡兒童智力量表(WPPSI-Ⅲ)/韋氏兒童智力量表(WISC)，兒童標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力評估測試(MABC)及GMFCS診斷：IQ<均值-3SD或≤85，MABC

1.6 資料提取 王睜提取文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，張崇凡審核。提取內(nèi)容包括：文題，第一作者，發(fā)表年份，國家，研究對象納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，研究場所，隨訪時(shí)間，本文主要和次要結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 王睜和王穎雯根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊中RCT偏倚評估工具2.0(RoB 2.0)對納入的RCT進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，采用ROBINS-I對觀察性研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)，病例系列報(bào)告不行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。出現(xiàn)分歧時(shí)與張崇凡討論決定。

1.8 GRADE證據(jù)體評價(jià) RCT起始為高質(zhì)量證據(jù)，研究和起始為低質(zhì)量證據(jù)。分別從局限性、不一致性、間接性、精確性和發(fā)表偏倚方面行降級因素分析，分為無(不降級)、嚴(yán)重(降1級)、非常嚴(yán)重(降2級)和極嚴(yán)重(降3級)。 從效應(yīng)量大的程度、劑量-效應(yīng)關(guān)系以及合理的殘余混雜降低效應(yīng)3個(gè)方面進(jìn)行升級考慮。 升降級判斷由王穎雯和張崇凡共同討論完成。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。采用I2檢驗(yàn)對納入研究結(jié)果進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若I2≤50%，P≥0.05，認(rèn)為無明顯異質(zhì)性，反之為存在異質(zhì)性。計(jì)數(shù)資料以危險(xiǎn)度比值比(RR)及其95%CI表示，RR值<1，表明亞低溫或亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物治療有利于癥狀改善；RR值>1，則表明亞低溫或亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物治療不利于癥狀改善。95%CI中若不包含1.0，即可認(rèn)為RR值在0.05水平有顯著性。若納入≥10篇文獻(xiàn)，則繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 文獻(xiàn)檢索和篩查結(jié)果見圖1。24篇文獻(xiàn)進(jìn)入本文分析：亞低溫治療14篇；亞低溫聯(lián)合藥物治療10篇，促紅細(xì)胞生成素(EPO 4)篇，氙氣和干細(xì)胞各2篇，褪黑素和托吡酯各1篇。

2.2 納入文獻(xiàn)一般特征 表1顯示，亞低溫治療14篇文獻(xiàn)，其中2001至2010年發(fā)表9篇，～2018年發(fā)表5篇；RCT 13篇，NRSI 1篇；美國4篇，中國5篇，新西蘭2篇，英國、澳大利亞和奧地利各1篇；多中心研究10篇，單中心研究4篇；全身低溫治療8篇，選擇性頭部低溫治療6篇；亞低溫治療核心溫度33.5℃～35.0℃，持續(xù)時(shí)間均達(dá)到72 h；隨訪時(shí)間18～30月齡13篇，6～7歲1篇。亞低溫組1 091例，對照組1 087例。

表2顯示，亞低溫聯(lián)合其他治療10篇文獻(xiàn)，其中聯(lián)合EPO 2篇RCT、2篇病例系列報(bào)告，聯(lián)合氙氣1篇RCT、1篇病例系列報(bào)告，聯(lián)合干細(xì)胞移植1篇NRSI、1篇病例系列報(bào)告，聯(lián)合褪黑素和托吡酯各1篇均為RCT；美國3篇，英國2篇，日本2篇，西班牙、意大利和中國各1篇。3篇RCT隨訪≥18個(gè)月，為亞低溫聯(lián)合(或氙氣、或褪黑素、或托吡酯)治療79例，對照組(亞低溫)82例；4篇病例系列報(bào)告報(bào)告了53例亞低溫聯(lián)合其他治療的患兒結(jié)局。2篇RCT隨訪≥12個(gè)月，亞低溫聯(lián)合EPO 70例，對照組(亞低溫)72例。

2.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

2.3.1 亞低溫治療文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 圖2A顯示，亞低溫治療的13篇RCT[2,6,7,11-13,15-21]總體為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中領(lǐng)域1隨機(jī)化過程偏倚低風(fēng)險(xiǎn)，僅在是否詳細(xì)說明隨機(jī)序列生成方法中“否”和“不清”占23%。領(lǐng)域2偏離既定干預(yù)的偏倚為可能存在風(fēng)險(xiǎn)，在研究對象是否知道干預(yù)分

表1 亞低溫治療新生兒HIE文獻(xiàn)一般特征

表2 亞低溫聯(lián)合其他治療HIE新生兒文獻(xiàn)一般特征

2.3.2 亞低溫聯(lián)合其他藥物治療文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 圖2B顯示，5篇RCT[24,25,27,30,31]總體為中等偏倚風(fēng)險(xiǎn)，其中，領(lǐng)域1隨機(jī)化過程偏倚低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域2偏離既定干預(yù)的偏倚為可能存在風(fēng)險(xiǎn)，在研究對象是否知道干預(yù)分配和實(shí)施干預(yù)者是否知道研究對象干預(yù)分配中“是”占60%；領(lǐng)域3結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)缺失偏倚低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域4結(jié)局測量偏倚低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域5選擇性報(bào)告結(jié)果偏倚低風(fēng)險(xiǎn)。領(lǐng)域1：混雜偏倚，為低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域2：研究對象選擇，為低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域3：干預(yù)分類的偏倚，為低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域4：偏離既定干預(yù)的偏倚，為中風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域5：缺失數(shù)據(jù)偏倚，為低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域6：結(jié)局測量的偏倚，為低風(fēng)險(xiǎn)；領(lǐng)域7：結(jié)果選擇性報(bào)告的偏倚為低風(fēng)險(xiǎn)?？傮w評價(jià)為中風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 亞低溫治療中重度HIE患兒死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘的發(fā)生率 圖3顯示，隨訪≥18個(gè)月的13篇RCT和1篇NRSI[14]，亞低溫組較對照組(對癥支持)死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率降低了27% (RR=0.73，95%CI：0.67～0.80，I2=0，P<0.01)，表3顯示，每1 000例減少130例，最低減少20例，最多減少208例。圖4未呈現(xiàn)發(fā)表偏倚(Egger's回歸分析)。

表3顯示，亞低溫組較對照組(對癥支持)降低死亡發(fā)生率27%，降低神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率25%，降低中度或重度HIE死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率分別為41%和19%；全身亞低溫降低死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為25%，其中中度和重度分別降低39%和17%；選擇性頭部亞低溫降低死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率為30%，其中中度和重度分別降低47%和25%；亞低溫組較對照組(對癥支持)降低腦癱發(fā)生率為36%，但不降低聽力和視力障礙的發(fā)生率。

2.6 亞低溫聯(lián)合其他治療較亞低溫治療的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率比較 納入5篇RCT[24,25,27,30,31]和1篇NRSI[28]。圖5顯示，隨訪≥18個(gè)月 3篇RCT，亞低溫聯(lián)合其他治療(褪黑素疝氣和托吡酯各1篇)較亞低溫治療死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.08，95%CI：0.59～1.98，P=0.80)。隨訪≥12個(gè)月2篇RCT，亞低溫聯(lián)合EPO(16/72)較亞低溫治療(8/70)死亡和/或中重度殘疾發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.52，95%CI：0.24～1.13，I2=0，P=0.06)。

表3 亞低溫治療對中重度新生兒HIE死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘發(fā)生率亞組分析

2.7 亞低溫治療的不良事件發(fā)生率 表4顯示，8項(xiàng)研究[2,6,11-13,15,16,18]報(bào)道了亞低溫組和對照組不良事件發(fā)生率，亞低溫組較對照組心律失常、嚴(yán)重低血壓、凝血功能異常、血小板減少、持續(xù)肺動(dòng)脈高壓、敗血癥、靜脈血栓形成和皮膚破損發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 亞低溫治療新生兒HIE不良事件發(fā)生率的Meta分析

3 討論

本文基于14篇RCT和NRSI文獻(xiàn)的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析結(jié)果顯示，對癥支持下亞低溫治療較對癥支持治療隨訪18個(gè)月的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘結(jié)局，RR=0.73(95%CI：0.67～0.80)，每1 000例中重度HIE患兒減少130例，最少減少20例，最多減少208例。14篇文獻(xiàn)無明顯異質(zhì)性(I2=0)，Egger's回歸分析顯示未呈現(xiàn)發(fā)表偏倚。中度HIE(降低41%的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風(fēng)險(xiǎn))較重度HIE(降低19%死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風(fēng)險(xiǎn))效果更好，同樣也反映在全身或頭部亞低溫中，中度HIE降低死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘風(fēng)險(xiǎn)均明顯優(yōu)于重度HIE。亞低溫治療較對癥支持治療也能明顯降低腦癱風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.64,95%CI:0.51～ 0.80)，每1 000例中重度HIE新生兒減少22例腦癱的發(fā)生，但不降低聽力和視力障礙的發(fā)生率。雖然亞低溫治療有風(fēng)險(xiǎn)，但較對癥支持治療并不增加不良事件的發(fā)生率。新生兒HIE的治療效果是以遠(yuǎn)期隨訪結(jié)局作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，本文納入隨訪≥18個(gè)月的HIE病例，最長隨訪到7歲，因此結(jié)論較可靠。對中重度HIE亞低溫治療效果和不良事件發(fā)生率與既往系統(tǒng)評價(jià)/Meta分析結(jié)果一致，說明亞低溫治療中重度HIE效果肯定，值得在臨床推廣。

考慮到HIE復(fù)雜的病理生理機(jī)制，對特殊神經(jīng)保護(hù)制劑進(jìn)行了很多探索性治療，主要集中在減少“興奮毒”作用、自由基損傷和細(xì)胞凋亡[32]。通過神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞再生來減少炎癥細(xì)胞因子和增加神經(jīng)營養(yǎng)特性的晚期治療也在研究中，主要針對EPO、干細(xì)胞移植、別嘌呤醇、氙氣、褪黑素和托吡酯等藥物進(jìn)行研究。目前國內(nèi)外針對亞低溫聯(lián)合神經(jīng)保護(hù)藥物治療的研究報(bào)道不多，本文納入亞低溫聯(lián)合其他治療10篇文獻(xiàn)。隨訪≥18個(gè)月亞低溫聯(lián)合其他治療(褪黑素、疝氣和托吡酯)只有3項(xiàng)RCT，通過降低隨訪時(shí)間至≥12個(gè)月，也僅有2項(xiàng)亞低溫聯(lián)合EPO的RCT，亞低溫聯(lián)合氙氣和干細(xì)胞移植各有1篇RCT不能提取本文主要結(jié)局，各有1篇病例系列報(bào)告無法進(jìn)行Meta分析，結(jié)果均顯示，亞低溫聯(lián)合其他治療并不比亞低溫治療有更好的死亡和神經(jīng)系統(tǒng)傷殘結(jié)局，有待今后更多設(shè)計(jì)良好的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。