鄭玉蘭 楊 磊 唐中鋒 徐生芳

1 病例資料

女，31歲，因“停經(jīng)12周”于甘肅省婦幼保健院(我院)產(chǎn)前診斷中心行孕早期常規(guī)胎兒頸項透明層(NT)超聲篩查，發(fā)現(xiàn)胎兒畸形，收入院。孕12周，孕前月經(jīng)規(guī)律，自然受孕，孕期未服用任何藥物。G3P0，G1因主觀原因行人工流產(chǎn)，G2因“宮角妊娠”行人工流產(chǎn)。停經(jīng)約8周時發(fā)現(xiàn)陰道少量出血，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院超聲檢查，提示未見異常，予口服黃體酮治療。既往患有膽囊結(jié)石2年余，否認乙肝、結(jié)核等傳染病史，否認高血壓、糖尿病、腎病等慢性病史，否認家族性遺傳病史。

入院查體：血壓126/83 mmHg，血常規(guī)正常，腹部常規(guī)超聲提示膽囊結(jié)石。產(chǎn)前超聲提示：胎兒頂臀徑60 mm，心率160次/min，胎盤位于前壁，羊水深度23 mm；胎兒胸腹壁連續(xù)性回聲中斷，寬10 mm，臟器從缺損處外翻腹腔外，自由漂浮在羊水中，表面未見膜狀物包裹，范圍21 mm×20 mm×12 mm；心臟位置下移外翻，結(jié)構(gòu)顯示不清(圖1A)；脊柱排列紊亂彎曲(圖1B)；顱骨光環(huán)完整，腦中線可見，脈絡(luò)叢不對稱；右側(cè)上肢未顯示，左側(cè)肢體及雙下肢可見；僅見1條臍動脈。超聲診斷：宮內(nèi)單胎妊娠，胎兒存活，孕12+3周；胎兒胸腹裂、脊柱異常、顱腦異常，考慮Cantrell五聯(lián)征；胎兒右上肢缺如；單臍動脈。

孕婦及其丈夫經(jīng)產(chǎn)前咨詢，認為無法承擔(dān)圍手術(shù)期風(fēng)險等因素，決定引產(chǎn)。引產(chǎn)后大體結(jié)果顯示：胸腹前見一巨大包塊，內(nèi)可見部分心臟略外翻，可見肝臟、胃泡及部分腸管(圖1C)，未見膜狀物包裹；脊柱彎曲，右上肢缺如(圖1D)，口唇、其余肢體未見明顯畸形。

圖1 胎兒產(chǎn)前超聲和引產(chǎn)后大體觀

經(jīng)孕婦及其丈夫書面知情同意后依次行染色體核型分析、拷貝數(shù)異常及家系基因檢測，采集胎兒臍帶(近胎兒段)2～3 cm，父母外周靜脈抗凝血各3 mL，對胎兒及其父母基因行Trio全外顯子組測序(WES)，捕獲芯片為IDT-The-xGen-Exome-Research-Panel-v1.0，用Illumina-NovaSeq-6000系列測序儀行高通量測序，BWA軟件進行生物學(xué)信息對比分析，對可疑致病變異進行胎兒父母的Sanger測序驗證。檢測到胎兒攜帶致病性證據(jù)充分的UGT1A1基因(NM_00463)的2個突變位點[C.1456T>G(p.Y486D)、C.1091C>T(p.P364L)]，分別來自父親和母親，根據(jù)人類基因組變異軟件PROVEAN，判定為均可能致病。

2 討論

本文病例行NT常規(guī)超聲檢查時考慮Cantrell五聯(lián)征。Cantrell五聯(lián)征是由臍膨出、心臟異位或心內(nèi)畸形、下部胸骨缺損、膈肌前部及心包缺損5種畸形組成的一種極為罕見的先天性畸形，最早于1958年由Cantrell等提出，發(fā)生率為1/200 000～1/65 000，生存率極低[1]，很少有患兒能在生命的早期存活下來。此病預(yù)后不良，患兒出生后多首選手術(shù)治療，預(yù)后取決于胸腹壁缺損的大小及心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常的程度，經(jīng)手術(shù)治療后也可能發(fā)生心力衰竭、敗血癥、缺氧等并發(fā)癥而死亡，存活率低至37%[2]。其發(fā)病機制尚不明確，多認為是胚胎早期中胚層移行發(fā)育缺陷或突變所致。

產(chǎn)前超聲對孕早期胸骨異常、心包及膈肌缺損等結(jié)構(gòu)畸形難以直觀顯示，妊娠10周發(fā)現(xiàn)胸外心和臍膨出典型超聲特征即可明確診斷Cantrell五聯(lián)征[5]，此外，合并顏面(唇腭裂)、顱腦(全前腦)、脊柱(脊柱側(cè)彎)、肢體(手足畸形、肢體缺)異常，或發(fā)育不良，或臍帶異常(單臍動脈和/或短臍帶等[6])可輔助診斷。產(chǎn)前超聲可盡早篩查胎兒Cantrell五聯(lián)征并行產(chǎn)前咨詢。

文獻報道[3,4]，Cantrell五聯(lián)征男性較女性多見，與染色體異常有關(guān)，如18三體、21三體、特納綜合征或X染色體上的基因突變。有報道認為與15q21.3ALDH1A2基因(在心臟與膈肌發(fā)育中起關(guān)鍵作用)、Xp11.23PORCN基因(可能與胸骨缺損有關(guān))和11q14.1TENM4基因異常有關(guān)[2-4]，目前尚未發(fā)現(xiàn)與上述基因相同的變異。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶lAl(UGT1A1)是一種位于染色體2q37.1上的UGT1A1基因編碼的533個氨基酸組成的蛋白質(zhì)，是人類膽紅素葡萄糖醛酸化的唯一酶，該基因包括1個啟動子TATA盒序列和5個外顯子，突變可引起UGT1A1活性降低或完全喪失[7]，導(dǎo)致一系列非結(jié)合膽紅素升高的疾病，均為常染色體隱性遺傳病。本例胎兒組織染色體核型分析正常，染色體拷貝數(shù)變異檢測結(jié)果顯示正常，WES測序發(fā)現(xiàn)該胎兒攜帶致病性證據(jù)充分的2q37.1UGT1A1基因的點突變，由父母雙方復(fù)合雜合突變遺傳，第1處雜合變異來自父親的UGT1A1基因第5號外顯子1 456位T>G，導(dǎo)致編碼蛋白的相對應(yīng)氨基酸由酪氨酸變成天冬氨酸，合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常，使UGT1A1 酶活性降低>95%[8]。第2處雜合變異為來自母親的該基因第4號外顯子1 091位C>T，為新近發(fā)現(xiàn)的突變位點，導(dǎo)致編碼蛋白的第1 091位氨基酸由脯氨酸變成亮氨酸，導(dǎo)致合成的蛋白質(zhì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)異常。曾有文獻報道UGT1A1 酶活性較野生型降低64.4%[9]，目前研究報道較少。本例先證者為Tyr486Asp與Pro364Leu的復(fù)合雜合突變，相關(guān)報道較少，這種復(fù)合雜合突變可協(xié)同降低UGT1A1活性，作用高于單一突變[10]?；驒z測顯示該父母均為攜帶者，均無明顯臨床癥狀，但其子女患相關(guān)疾病風(fēng)險為25%，表型正常的子女有2/3的風(fēng)險為攜帶者，這為該家系評估再次妊娠風(fēng)險、優(yōu)生優(yōu)育提供了重要參考。