陳逍天 溫曉颯 張 羿 朱效寧 竇亞蘭 韓 雁 王 胤 胡玉環(huán) 何雯楠 陳紅燕 嚴(yán)衛(wèi)麗,3

兒童非酒精性脂肪肝病(NAFLD)是在年齡<18周歲的兒童及青少年人群中，肝臟發(fā)生慢性脂肪變性，累及>5% 肝臟細胞，并除外飲酒及其他明確致病因素導(dǎo)致肝臟慢性脂肪沉積的臨床病理綜合征[1]。目前全球兒童青少年NAFLD患病率為3%～10%[2]，亞洲為6.3%，中國為3.4%[3]。在超重肥胖兒童中，NAFLD患病率為50%～80%，成為兒童慢性肝病的常見病因[4]。兒童青少年NAFLD導(dǎo)致成年后2型糖尿病、慢性腎病和嚴(yán)重心血管事件的發(fā)病風(fēng)險明顯增加[5]。因此，預(yù)防兒童青少年NAFLD的發(fā)病對提高兒童健康水平、降低成人慢性代謝性疾病的醫(yī)療負擔(dān)、提高生活質(zhì)量有重要意義。

目前有關(guān)我國兒童青少年人群NAFLD患病率的研究較少，長期變化趨勢亦不明確。肝臟組織活檢是公認的診斷NAFLD的金標(biāo)準(zhǔn)，但其作為有創(chuàng)性檢查在兒童青少年人群流行病學(xué)研究中并不適用，血清ALT是國內(nèi)外認可的用于篩查NAFLD的生物標(biāo)志物[1,5]。本研究旨在利用2014至2020年上海市閔行區(qū)住校學(xué)生體質(zhì)健康監(jiān)測常規(guī)體格測量和血清ALT檢測數(shù)據(jù)，描述該地區(qū)11～17歲兒童青少年NAFLD的7年流行趨勢，分析其與肥胖流行的關(guān)系，以期為兒童青少年中心血管代謝風(fēng)險人群防治提供流行病學(xué)依據(jù)。

1 方法

1.1 研究設(shè)計 橫斷面調(diào)查?；仡櫺哉{(diào)查分析7年兒童青少年體檢數(shù)據(jù)，通過單次血清ALT篩查NAFLD，分析不同年份、不同性別、一般性和腹型肥胖人群中NAFLD的流行趨勢。

1.2 研究現(xiàn)場 上海市閔行區(qū)全部寄宿制的28所學(xué)校。

1.3 調(diào)查對象 參加2014至2020年常規(guī)健康體檢的寄宿制學(xué)校中在讀的11～17歲學(xué)生。

1.4 體檢數(shù)據(jù)采集、檢測方法和質(zhì)量控制 本文數(shù)據(jù)從學(xué)生體質(zhì)健康監(jiān)測常規(guī)體檢系統(tǒng)中導(dǎo)出，提取信息包括：年份、年齡、性別、身高、體重、腰圍、臀圍、ALT、血壓。

身高測量：選擇平坦靠墻的地面水平放置人體測高計，立柱的刻度尺面向光源。被檢者赤足，立正姿勢站立在人體測高計的底板上，兩上肢自然下垂，足跟并攏，足尖分開呈60°，挺胸收腹，頭部正直，兩眼平視前方，眼眶下緣與耳屏上緣呈水平位，足跟、骶骨部及兩肩胛間區(qū)三點與立柱相接觸。檢測人員站立于被檢者的右側(cè)，將滑測板輕輕沿立柱下滑，直到與顱頂點接觸。檢測人員雙眼應(yīng)與滑測板等高時讀數(shù)，以cm為單位記錄,讀數(shù)至小數(shù)點后1位。

體重測量：將體重秤放置在平坦的硬地面上。男學(xué)生穿短褲，女學(xué)生穿短褲、背心，站立于秤臺面中央。待體重秤顯示值穩(wěn)定后讀數(shù)，以kg為單位記錄,讀數(shù)至小數(shù)點后1位。

腰圍測量：被檢者自然站立,雙臂適當(dāng)張開下垂，兩足分開30～40 cm，露出腹部。測量時平緩呼吸，帶尺下緣距肚臍上緣1 cm處，并經(jīng)兩側(cè)十二肋骨下緣與髂嵴上緣之間的中點，水平環(huán)繞1周測量。以cm為單位記錄，讀數(shù)至小數(shù)點后1位。

臀圍測量：被檢者穿單褲, 測量前取出褲袋內(nèi)物品，自然站立，目視前方，雙臂適當(dāng)張開下垂，兩足并攏。帶尺水平環(huán)繞臀部1周，測定臀部向外最突出部位間的橫向水平距離(此處讀數(shù)值最大)。帶尺上下移動，比較不同部位讀數(shù)大小，取最大值記錄，以cm為單位記錄，讀數(shù)至小數(shù)點后1位。

ALT檢測：采集空腹靜脈血3 mL于真空負壓采血管。被檢者采血前1 d禁食高脂肪類食物、禁服色素類藥物。采血當(dāng)天不劇烈運動。樣本采集后2 h內(nèi)檢測，使用貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀進行檢測。各檢測項目均設(shè)置標(biāo)準(zhǔn)品作對照，進行樣本檢測質(zhì)控。

血壓測量：被檢者在測量前1 h內(nèi)不得從事任何劇烈運動，取坐位，裸露右上臂至肩部，伸直肘部，平放在桌面上，手掌向上，使血壓計零點與肱動脈、心臟處于同一水平。使用汞柱式血壓計，根據(jù)不同被檢者上臂的長度，分別選用6、8、10、12 cm寬的袖帶或成人血壓測量的袖帶，袖帶寬度覆蓋被檢者上臂長的1/2～2/3。排盡袖帶內(nèi)空氣，將袖帶平整無折地縛在被檢者右上臂，袖帶下緣距肘窩2 cm，松緊適宜。每人連續(xù)測量3次，2次間隔時間≥30 s。取2次測量結(jié)果相近的數(shù)據(jù)，以mmHg為單位進行記錄。在下次測量前，應(yīng)使血壓計水銀柱下降至0位。

兒童青少年超重和肥胖定義：根據(jù)中國肥胖工作組制定的兒童青少年BMI分類標(biāo)準(zhǔn)定義一般性肥胖[6]；根據(jù)中國肥胖工作組制定的中國兒童青少年不同年齡和性別腰圍參考值定義腹型肥胖[7]。

常規(guī)健康體檢均參照《GB/T 26343-2010學(xué)生健康檢查技術(shù)規(guī)范》規(guī)范執(zhí)行。

1.5 研究結(jié)局定義 參考我國兒童NAFLD診斷的專家共識[1]，以單次血清ALT檢測結(jié)果作為結(jié)局測量，參考中國正常兒童青少年人群ALT異常界值[8]，將血清ALT水平高于一般人群性別和年齡別P97.5定義為疑似NAFLD，依此估計疑似NAFLD患病率。

1.6 統(tǒng)計分析 符合正態(tài)或近似分布的連續(xù)性數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述。BMI、腰圍、血壓分別采用中國兒童分性別、年齡別的參考曲線進行標(biāo)準(zhǔn)化并計算Z值[9-11]。通過計算2014至2020年NAFLD患病率、平均年度變化百分比(AAPC)及其95%CI，描述NAFLD流行趨勢，趨勢性檢驗應(yīng)用Logistic回歸分析。分別按照性別、肥胖狀態(tài)分層，分析NAFLD患病率變化的性別差異與兒童肥胖的關(guān)系。調(diào)整BMI和腰圍后進一步分析NAFLD患病率趨勢是否獨立于肥胖，計算OR值及其95%CI。統(tǒng)計分析軟件采用STATA 16.0，以雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 共導(dǎo)出9 365人次數(shù)據(jù)，其中缺失ALT 639人次、身高或體重58人次、腰圍49人次，最終8 650人次數(shù)據(jù)納入本文分析。表1顯示，7年間采集人次呈逐年增加趨勢，男生占比呈逐年降低趨勢，2014年男生參與調(diào)查的比例最高(62.1%)，2019年最低(45.9%)。平均年齡為(15.1±1.9)歲。7年間BMI變化不大(19.9～20.9)kg·m-2，但腰圍逐年升高(62.7～70.3 cm)。一般性肥胖呈交錯上升趨勢，最低22.8%，最高28.6%，平均25.0%；腹型肥胖呈逐年上升趨勢，最低5.9%，最高24.9%，平均18.6%。血清ALT中位數(shù)(四分位數(shù)間距)為13.0(10.0,16.0)U·L-1。

表1 研究對象基本信息

與我國兒童青少年參考值相比，本文兒童人群的BMI和收縮壓水平分別高出全國平均水平[0.41(-0.26，1.16)]和[1.05(0.36，1.66)]個標(biāo)準(zhǔn)差，腰圍[-0.08(-0.84，0.77)]和舒張壓[0.01(-0.67,0.70)]水平基本處于全國平均水平。

2.2 NAFLD患病率趨勢 NAFLD總體患病率為5.1%(442/8 650)，男生(275/4 354，6.3%)是女生(157/4 269，3.7%)的1.7倍。圖1顯示，NAFLD患病率總體呈逐年上升趨勢(Ptrend<0.001)，男、女生NAFLD的患病趨勢亦逐年上升(Ptrend<0.001)；總?cè)巳篈APC為0.9% (95%CI：0.1%～1.7%),男生增長速度快于女生[AAPC(95%CI)：1.1%(-0.1%～2.3%)vs0.8%(-0.8%～2.4%)]；7年間NAFLD患病率上升了2.5倍(2014年最低2.1%，2020年最高7.4%)，其中2018至2020年上升較快。隨年齡的升高，NAFLD患病趨勢依然上升。

2.3 肥胖與NAFLD的患病趨勢 圖2A顯示，NAFLD、一般性肥胖和腹型肥胖兒童人群患病率呈逐年同步上升趨勢(Ptrend<0.001)，且一般性肥胖占比高于腹型肥胖；腹型肥胖患病率上升的速度比一般性肥胖快，AAPC分別為3.1% (95%CI：0.9%～5.4%)和1.8% (95%CI：0.1%～3.5%)。以NAFLD患病率的流行趨勢為參照，圖2B顯示，男生一般性肥胖和腹型肥胖趨勢相近(Ptrend分別為0.006和0.004)；圖2C顯示，女生一般性肥胖和腹型肥胖總體呈現(xiàn)上升態(tài)勢(Ptrend分別為0.034和0.009)，特別是2017至2018年間有急劇上升態(tài)勢。

圖3A顯示，正常體重、一般性肥胖和腹型肥胖兒童人群NAFLD患病率呈逐年上升趨勢，一般性肥胖和腹型肥胖人群NAFLD患病率高于正常體重兒童；在體重正常人群中NAFLD患病率總體為1.9%，從2014的0.3% 升高到2020年的3.4%(Ptrend<0.001)；一般性肥胖(8.0%上升至17.4%)和腹型肥胖(11.5%上升至18.1%)呈相伴上升趨勢(Ptrend分別為0.001和0.031)；AAPC分別為1.1% (95% CI：-3.3%～5.5%)和1.6% (95%CI：-1.4%～4.5%)。圖3B顯示，男生NAFLD患病率在一般性肥胖(8.0%上升至20.7%)和腹型肥胖(10.0%上升至22.3%)人群中呈顯著上升趨勢(Ptrend分別為0.002和0.011)。圖3C顯示，女生NAFLD患病率在一般性肥胖、腹型肥胖人群中無顯著變化趨勢(Ptrend分別為0.23和0.17)。

2.4 肥胖與NAFLD患病率的關(guān)系 Logistic回歸分析顯示，調(diào)整BMI后NAFLD患病率仍呈逐年上升趨勢(Ptrend< 0.001，圖4A)；與2014年相比，NAFLD患病風(fēng)險2017年(OR=2.24，95%CI：1.07～4.67)、2019年(OR=2.65，95%CI：1.30～5.37)和2020年(OR=2.99，95%CI：1.15～6.00)上升了1～2倍; 同時調(diào)整BMI和腰圍后，NAFLD患病率逐年上升的趨勢仍然存在(Ptrend<0.001，圖4B)。

3 討論

本研究基于上海市閔行區(qū)兒童青少年大樣本體質(zhì)健康調(diào)查數(shù)據(jù)行NAFLD患病率調(diào)查，結(jié)果顯示，近7年間兒童青少年人群NAFLD流行趨勢在體重正常、一般性肥胖和腹型肥胖人群中均呈現(xiàn)逐年上升趨勢，與肥胖患病率上升趨勢一致；腹型肥胖或一般性肥胖中NAFLD患病率顯著高于正常體重人群，調(diào)整肥胖因素后NAFLD患病率逐年上升趨勢依然存在。這些趨勢提示過去7年中NAFLD患病率持續(xù)上升，該地區(qū)兒童青少年NAFLD逐年上升的患病趨勢不容忽視。除兒童肥胖外，仍需進一步關(guān)注其他造成NAFLD患病率升高的危險因素。如何針對重要危險因素采取措施有效遏制NAFLD的上升趨勢、控制兒童青少年人群心血管代謝風(fēng)險、實現(xiàn)成人慢病防治關(guān)口前移，是兒童青少年衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的重大挑戰(zhàn)。

Song等[12]以22.1 U·L-1和25.8 U·L-1分別作為女孩和男孩ALT偏高的切值，報道中國居民健康營養(yǎng)調(diào)查的831名7～18歲研究對象中NAFLD患病率為9.03%，而本研究估計的NAFLD患病率顯著低于該水平，可能原因是本研究采用中國兒童人群的性別和年齡別的ALT參考水平定義NAFLD[8]。上海地區(qū)2014年以前的2項橫斷面研究通過肝臟超聲篩查分別報道了1 180名6～14歲和1 532名7～11歲兒童青少年NAFLD患病率分別為2.1%和6.5%[13,14]，與本研究調(diào)查結(jié)果接近；男孩NAFLD患病率及逐年上升趨勢均高于女孩，也與本研究的結(jié)果一致。

除遺傳易感性外，不良生活方式導(dǎo)致的兒童青少年肥胖是已知的NAFLD重要危險因素之一[15]。隨著經(jīng)濟生活水平的提高和營養(yǎng)條件的改善，肥胖和NAFLD患病率呈現(xiàn)共同快速增長趨勢[5]。1993至2015年我國7～18歲營養(yǎng)調(diào)查隊列顯示兒童青少年腹型肥胖率在20年間上升了5倍左右[16]，逐年上升的趨勢與本研究結(jié)果一致。腹型肥胖者腹部脂肪含有較多的反式脂肪酸[17]，可誘導(dǎo)血脂和血糖代謝異常、加重炎癥反應(yīng)和促進氧化應(yīng)激，進而調(diào)節(jié)肝臟脂肪累積、胰島素抵抗和纖維化[18, 19]。與一般性肥胖相比，腹型肥胖的兒童青少年發(fā)生血脂異常、高血壓和代謝綜合征的比例顯著升高[20]。國外一項大型成人Meta分析研究顯示，腹型肥胖和一般性肥胖各自獨立地增加NAFLD的發(fā)病風(fēng)險，且腹型肥胖比一般性肥胖具有更強的關(guān)聯(lián)效應(yīng)值[21]。本研究同樣顯示兒童青少年腹型肥胖者中NAFLD患病趨勢較一般性肥胖者嚴(yán)重，提示當(dāng)?shù)貙W(xué)校和政府應(yīng)通過積極開展健康教育、適當(dāng)增加戶外鍛煉、改善兒童青少年人群不良生活方式來干預(yù)腹型肥胖的流行趨勢，這對進一步降低NAFLD患病率具有重要意義。

本研究觀察到在正常體重的兒童青少年人群中具有一定的NAFLD患病率且呈逐年上升趨勢，提示除肥胖外，還有其他獨立危險因素與NAFLD發(fā)生有關(guān)，也與其患病率逐年增高趨勢有關(guān)。亞太肝臟研究協(xié)會關(guān)于臨床肝病的指南中也特意強調(diào)，在NAFLD成人患者中體重正常占40.8%、體質(zhì)偏瘦者占19.2%[22]。本研究校正BMI和腰圍后NAFLD患病率仍呈逐年上升趨勢，推測兒童青少年人群NAFLD逐年嚴(yán)峻的患病趨勢除需關(guān)注肥胖外，其他潛在的危險因素也值得進一步研究，探索NAFLD發(fā)病新機制有望成為未來兒童青少年慢性代謝性肝臟疾病領(lǐng)域的熱點之一?；A(chǔ)研究證據(jù)顯示，膳食果糖攝入過多可導(dǎo)致肝臟脂肪沉積[23]，并逐漸發(fā)生胰島素抵抗[24]。有研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒期的含糖飲料攝入過多會顯著增加兒童NAFLD 的發(fā)病風(fēng)險[25]。近年來，我國兒童人群食物甜味劑、含糖飲料的過量使用和攝入行為愈發(fā)普遍，與脂肪肝、肥胖、高血壓、糖尿病、血脂異常等代謝性疾病的發(fā)生有密切聯(lián)系[26, 27]。2014年一項全國性的橫斷面調(diào)查研究顯示，66.6%的兒童青少年(6～17歲)每周至少攝入1次含糖飲料，平均每天攝入量超過250 mL者占9.6%[28]。因此，本研究發(fā)現(xiàn)獨立于肥胖的NAFLD和逐年增長的患病趨勢可能與人群含糖飲料使用的逐年增加有關(guān)。 控制兒童青少年含糖飲料的攝入可能是降低NAFLD患病流行趨勢的新思路。其他因素如體力活動、維生素補充及遺傳等對NAFLD的影響也應(yīng)引起足夠重視[5]。

本研究局限性：①脂肪肝的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是肝臟穿刺活檢。其作為有創(chuàng)檢查，在兒童人群中的應(yīng)用十分受限。本研究采用了血清ALT水平來定義NAFLD人群患病率以觀察長期趨勢，報告的患病率水平并不等同于采用臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患病率。基于美國全國居民健康與營養(yǎng)調(diào)查(NHANSE)數(shù)據(jù)的一項研究推薦ALT分布的P95作為兒童人群NAFLD篩查的切點值[29]，而本文采用了中國人群性別、年齡別特異的P97.5作為切點值，標(biāo)準(zhǔn)更加嚴(yán)格。研究顯示，與肝臟穿刺活檢和超聲診斷相比，兒童人群血清ALT篩查NAFLD的敏感度偏低[30,31]?；谝陨峡紤]，本文報告的人群NAFLD患病率很可能被低估，然而，NAFLD逐年增高的趨勢不會受到很大影響。②研究對象均來自上海市閔行區(qū)的住校學(xué)生，相對于全國其他地區(qū)的學(xué)生人群來說，經(jīng)濟、教育和醫(yī)療條件相對較好，該研究人群平均BMI水平高于全國平均水平0.41個標(biāo)準(zhǔn)差，可能存在一定的人群選擇偏倚，導(dǎo)致NAFLD患病率可能高于其他地區(qū)人群，研究結(jié)論外推至全國其他地區(qū)人群具有一定的局限性。但根據(jù)全國兒童肥胖流行趨勢以及含糖飲料使用等不良生活方式的流行趨勢報告，本文發(fā)現(xiàn)的NAFLD逐年增長趨勢應(yīng)具有一定的全國代表性，值得重視。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突。