熊久紅 楊 倩 李 娜 張 鵬

(1 湖北省恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院血液透析中心，恩施土家族苗族自治州 445000，電子郵箱：kaiguo444@163.com；2 湖北省武漢市武昌醫(yī)院腎病學(xué)科，武漢市 430063)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)是中晚期腎衰竭患者的主要治療方式，長(zhǎng)期行血液透析患者可并發(fā)高磷血癥，若不及時(shí)治療則會(huì)進(jìn)一步引起甲狀旁腺激素水平升高、血管鈣化及心血管疾病，加重患者疾病負(fù)擔(dān)[1]。臨床上常采用控制飲食、增加透析頻率、合理服用磷結(jié)合劑治療，然而效果欠佳，因此，提高血磷清除率是晚期腎病透析患者治療的重點(diǎn)之一[2]。中醫(yī)認(rèn)為，高磷血癥屬“骨瘺”“骨痹”等范疇，其病因在腎，病機(jī)多為脾腎虛虧、腎精失養(yǎng)以致骨髓失養(yǎng)、瘀血濁毒互結(jié)。治療多以固腎益精、降濁解毒為主[3]?；诖耍狙芯恳曰钛铕?、降濁固腎為法采用自擬的固本祛濁方治療MHD高磷血癥取得了較好的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018年2月至2019年11月我院收治的91例MHD并發(fā)高磷血癥的慢性腎衰竭患者為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)西醫(yī)診斷符合《慢性腎臟病評(píng)價(jià)及臨床實(shí)踐指南》[4]中慢性腎衰竭的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即：尿常規(guī)檢測(cè)尿白蛋白排泄率≥30 mg/24 h、尿白蛋白/肌酐比值≥3 mg/mmol；尿沉渣異常；彩超檢查顯示腎臟萎縮，皮髓質(zhì)分界不清，腎小管相關(guān)病變(如：慢性腎盂腎炎、慢性尿酸性腎病、多囊腎等)；且經(jīng)腎功能檢查血磷水平(透析前)≥1.78 mmol/L。(2)中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(疾病部分)》[5]中脾腎氣陰兩虛兼濁毒證臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：腰膝酸軟、倦怠乏力、面色萎黃、口干咽燥、骨痛；次癥：脘腹脹滿(mǎn)、惡心嘔吐、皮膚瘙癢；舌脈：舌苔厚膩，脈沉細(xì)；符合3項(xiàng)主癥，2項(xiàng)次癥，并結(jié)合舌脈確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)臨床腎臟B超、腎功能檢測(cè)確診；(2)病情穩(wěn)定，血液透析治療超過(guò)6個(gè)月；(3)使用鈣磷結(jié)合劑并在2周洗脫結(jié)束；(4)營(yíng)養(yǎng)狀況良好；(5)研究經(jīng)院方倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心腦血管及肺部疾病；(2)甲狀旁腺功能障礙；(3)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；(4)精神疾病、認(rèn)知障礙。將納入患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(46例)和對(duì)照組(45例)，兩組患者一般臨床資料比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 方法 對(duì)照組患者給予飲食限制，控制高磷食物攝入，低鹽、低糖及優(yōu)質(zhì)蛋白飲食，并給予降壓、降糖及糾正貧血等基礎(chǔ)疾病治療[6]。接受碳酸氫鹽常規(guī)血液透析(聚砜膜透析器FX8，費(fèi)森尤斯)，每次透析時(shí)間為4 h，每周透析3次，其間使用低分子肝素(深圳賽保爾生物藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060190)抗凝。并服用碳酸司維拉姆片(賽諾菲制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130160)治療，1～2片/次，3次/d，隨餐服用。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用固本祛濁方治療，方劑組成：生地黃15 g，黨參25 g，黃芪30 g，海螵蛸20 g，茯苓12 g，炒白術(shù)12 g，龍骨15 g，牡蠣8 g，狗脊12 g，杜仲15 g。此為1劑，加1 L水煮至400 mL分早晚兩次口服，1個(gè)月為1個(gè)療程，兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) (1)中醫(yī)證候積分：參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)(疾病部分)》[7]中對(duì)癥狀的描述，納入腰膝酸軟、倦怠乏力、口干咽燥、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、舌苔厚膩6項(xiàng)中醫(yī)證候，按照癥狀的嚴(yán)重程度分為0～6分，分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。(2)臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[8]，根據(jù)治療前后癥狀改善程度評(píng)估兩組患者療效。顯效：腎功能異常、鈣磷代謝紊亂等癥狀改善明顯，中醫(yī)證候積分降低≥60%，血磷水平降低幅度>1 mmol/L；有效：腎功能異常、鈣磷代謝紊亂等癥狀有所改善，中醫(yī)證候積分降低≥30%且<60%，血磷水平降低幅度在0.5～1 mmol/L之間；穩(wěn)定：臨床癥狀保持穩(wěn)定，中醫(yī)證候積分降低幅度<30%，血磷水平降低幅度<0.5 mmol/L且≥0.25 mmol/L，無(wú)效：癥狀無(wú)改善或加重，血磷水平降低幅度<0.25 mmol/L。(3)鈣磷代謝指標(biāo)：分別于治療前及治療后取患者晨起空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀(深圳邁瑞，型號(hào)：BS-180)測(cè)定血磷、血鈣水平，采用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)。(4)腎功能指標(biāo)：分別于治療前后取患者晨起空腹靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血尿素氮、血肌酐。(5)心血管鈣化及氧化應(yīng)激：分別于治療前后取患者空腹靜脈血3～5 mL，4℃、3 000 r/min條件下分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法測(cè)定成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF23)、Klotho蛋白、胎球蛋白A水平，采用分光光度法測(cè)定血清煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶4(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4，Nox4)水平，所有指標(biāo)均經(jīng)過(guò)至少3次測(cè)定結(jié)果去除異常數(shù)值后取平均值。(6)觀察兩組治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；正態(tài)分布的計(jì)量資料以(x±s)表示，比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，同組治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效的比較 治療3個(gè)月后，觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較 治療前，兩組患者中醫(yī)各證候評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組中醫(yī)各證候積分均顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候積分的比較(x±s,分)

組別n惡心嘔吐治療前治療后t值P值皮膚瘙癢治療前治療后t值P值舌苔厚膩治療前治療后t值P值觀察組463.16±1.021.52±0.5114.540<0.0013.73±1.221.04±0.2724.489<0.0014.01±1.331.93±0.4715.674<0.001對(duì)照組453.33±1.102.43±0.219.217<0.0013.66±1.141.69±0.1820.022<0.0013.89±1.042.51±0.4612.343<0.001 t值0.76511.0840.32313.4820.4795.949P值0.447<0.0010.747<0.0010.633<0.001

2.3 兩組患者治療前后鈣磷代謝及腎功能指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者血磷、血鈣、iPTH、尿素氮、血肌酐水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個(gè)月后，觀察組血磷、血鈣、iPTH、尿素氮及血肌酐水平均低于治療前，且低于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表4。

組別n尿素氮(mmol/L)治療前治療后t值P值血肌酐(μmol/L)治療前治療后t值P值觀察組4627.73±7.5919.59±6.148.042<0.001864.55±37.69772.38±33.1617.647<0.001對(duì)照組4527.46±8.7723.27±6.373.713<0.001860.43±38.82831.52±32.575.433<0.001 t值0.1562.8060.5148.581P值0.8760.0060.609<0.001

2.4 兩組患者治療前后心血管鈣化及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較 治療前，兩組患者FGF23、Klotho蛋白、胎球蛋白A、NOX水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療3個(gè)月后，兩組患者血清FGF23、Nox4水平顯著降低，且觀察組低于對(duì)照組；觀察組Klotho蛋白、胎球蛋白A水平顯著升高，且高于對(duì)照組(均P<0.05)，見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后心血管鈣化及氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)的比較(x±s)

組別n胎球蛋白A(g/L)治療前治療后t值P值Nox4(U/L)治療前治療后t值P值觀察組460.28±0.120.47±0.237.364<0.0013.41±0.711.78±0.2223.775<0.001對(duì)照組450.26±0.130.32±0.162.7760.0083.38±0.642.23±0.3914.979<0.001 t值0.7633.6040.2126.798P值0.4480.0010.833<0.001

2.5 兩組不良反應(yīng)的比較 治療期間，兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)的比較[n(%)]

3 討 論

腎功能障礙患者常伴有不同程度的礦物質(zhì)代謝紊亂癥，高磷血癥是常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，據(jù)報(bào)告，慢性腎衰竭并高磷血癥患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[9]。血液透析可在一定程度上降低患者血磷含量，但無(wú)法完全清除，提高透析頻率不僅會(huì)加大患者治療痛苦，還會(huì)增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[10]。臨床上采用磷結(jié)合劑降低血磷含量，但長(zhǎng)期大量服用副作用明顯，因此尋找新的治療藥物以提高治療效果十分必要。慢性腎衰竭屬中醫(yī)“虛勞”“腎風(fēng)”等范疇，其病位在腎，疾病發(fā)生主要為腎精虛虧，毒邪侵襲致氣血耗傷、陰陽(yáng)失調(diào)，治療多以補(bǔ)氣扶正、健脾固腎為主[11]，固本祛濁方是治療慢性腎衰竭的經(jīng)驗(yàn)方，具有滋腎水、利血脈、調(diào)節(jié)鈣磷水平、促進(jìn)機(jī)體代謝等作用，有利于改善慢性腎衰竭患者的腎功能。

本研究采用自擬的活血祛瘀、降濁固腎的固本祛濁方輔助西藥治療MHD伴高磷血癥患者，治療3個(gè)月后，患者臨床療效較好，各中醫(yī)證候顯著改善，證實(shí)自擬的固本祛濁方治療高磷血癥的有效性。自擬固本祛濁方由生地黃、黨參、黃芪、海螵蛸、茯苓、炒白術(shù)、龍骨、牡蠣、狗脊、杜仲等藥材組成，其中生地黃、黨參、黃芪為君藥，海螵蛸、茯苓、炒白術(shù)為臣藥，龍骨、牡蠣為佐藥，狗脊、杜仲為使藥。生地黃歸心、肝、腎經(jīng)，清熱涼血，養(yǎng)陰，生津，可用于治療熱病煩渴、陰虛內(nèi)熱等癥；黨參補(bǔ)中益氣，和胃生津，其提取物具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，提高免疫力的作用[12]；黃芪入肺、脾、肝、腎經(jīng)，具有固陽(yáng)補(bǔ)氣，利水消腫的作用，可用于治療慢性腎炎水腫、脾腎虛等癥；海螵蛸入肝、腎經(jīng)，性溫，富含多種微量元素，可收斂止血，澀精止帶；茯苓可治療小便不利，水腫脹滿(mǎn)，痰飲咳逆等癥，炒白術(shù)可健脾益氣，燥濕利水；龍骨富含鈣、鐵、鉀等元素，可斂汗固精，止血澀腸；牡蠣富含鈣、鐵、銅，與海螵蛸、龍骨聯(lián)用具有降磷功效[13]；狗脊歸肝、腎經(jīng)，具有強(qiáng)腰膝，祛風(fēng)濕，固腎氣的作用；杜仲可補(bǔ)腎益精，其提取物還具有降糖、降脂、利尿、增強(qiáng)免疫力的作用[14]。諸藥配伍，具有解毒降濁，補(bǔ)精養(yǎng)氣，健脾固腎，調(diào)節(jié)鈣磷的作用，所以觀察組治療后療效更佳，中醫(yī)各癥狀改善更為顯著。

結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血磷、血鈣降低更明顯，方中海螵蛸、龍骨等藥材發(fā)揮了降磷作用。iPTH是一種具有調(diào)節(jié)血鈣、血磷濃度的激素，其水平是反映體內(nèi)鈣、磷代謝的重要指標(biāo)，臨床上高磷血癥患者可伴隨iPTH濃度升高[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清iPTH水平顯著降低，說(shuō)明自擬固本祛濁方可有效改善MHD伴高磷血癥患者的體內(nèi)磷代謝。

尿素氮、血肌酐水平是評(píng)價(jià)腎小球過(guò)濾功能的重要指標(biāo)，其水平升高可反映腎功能障礙[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組血清尿素氮、血肌酐水平均顯著降低，表明采用自擬固本祛濁方可降低患者腎損傷，改善腎功能，其機(jī)制可能是方中黃芪、茯苓等利水消腫作用降低了腎臟炎癥反應(yīng)[17]，而黨參、狗脊等補(bǔ)中益氣、強(qiáng)腰膝、固腎氣等功效在一定程度上促進(jìn)腎功能恢復(fù)[18]，因此治療后觀察組腎功能指標(biāo)水平改善更為顯著。此外，治療期間兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)差異說(shuō)明自擬固本祛濁方輔助西藥碳酸司維拉姆片治療MHD患者高磷血癥相對(duì)安全。

研究表明，鈣磷代謝異常加重機(jī)體心血管鈣化，提高機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[19]。為探究自擬固本祛濁方對(duì)血管鈣化及應(yīng)激水平的影響，本研究觀察兩組患者治療前后血清FGF23、Klotho蛋白、胎球蛋白A及Nox4水平。FGF23是一種鈣磷代謝調(diào)節(jié)因子，在腎功能異?；颊咧懈弑磉_(dá)，可通過(guò)抑制腎小球血管上的2α鈉磷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，降低腎小球?qū)α椎闹匚?，血清FGF23降低有利于促進(jìn)鈣磷代謝，減少血管鈣化[20]。Klotho蛋白是一種血液循環(huán)蛋白，主要在腎臟中表達(dá)，對(duì)機(jī)體衰老、腎臟保護(hù)有重要的調(diào)節(jié)作用，其還可通過(guò)與FGF23蛋白結(jié)合，促進(jìn)鈣磷調(diào)節(jié)[21]。胎球蛋白A一種血管鈣化抑制性因子，可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合循環(huán)血液中的鈣磷，降低鈣磷沉積導(dǎo)致的心血管病變及組織鈣化，此外，其還可通過(guò)降低微炎癥狀態(tài)下炎癥因子的釋放，調(diào)節(jié)高磷血癥患者血磷水平[22]。有研究報(bào)告，高磷狀態(tài)下Nox4處于活化狀態(tài)，其可通過(guò)促進(jìn)線粒體活性氧釋放加重機(jī)體氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)[23]。本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者FGF23、Nox4水平均降低，Klotho蛋白、胎球蛋白A水平均升高，提示自擬固本祛濁方可通過(guò)調(diào)節(jié)鈣磷代謝改善機(jī)體心血管鈣化及氧化應(yīng)激水平。

固本祛濁方輔助西藥治療MHD患者高磷血癥，可提高治療效果，改善中醫(yī)癥狀，降低患者血磷、血鈣水平，改善腎功能水平，減少血管鈣化及氧化應(yīng)激，不增加不良反應(yīng)發(fā)生。