王莫然 劉文思 曹竣博 劉中柱

(1. 佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154000；2. 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 佳木斯 154000)

1 FTY-720概述

FTY-720源自嗜熱菌群的殺菌酵母素，為嗜熱真菌激酶衍生的中性鞘膜色氨基乙醇激酶類似物[1]。FTY-720在磷酸化后可與中性淋巴細(xì)胞蛋白表面的中性鞘膜色氨醇-1-磷酸化酶受體相互結(jié)合，能夠有效促進(jìn)中性淋巴細(xì)胞蛋白轉(zhuǎn)向次級(jí)中性淋巴球白組織，抑制次級(jí)淋巴球白細(xì)胞在移植物中的聚集，具有對(duì)抗免疫抑制功能，在國外廣受推崇。

FTY-720的臨床治療副作用低，但是如果將其單獨(dú)進(jìn)行臨床使用的話，會(huì)出現(xiàn)心跳過于緩慢的情況，并且如果與一種可以讓全身進(jìn)行麻醉的麻醉劑和一種含有β上腺激素抑制受體阻滯劑的麻醉劑進(jìn)行混合臨床應(yīng)用，會(huì)導(dǎo)致患者在治療的過程中出現(xiàn)心臟暫停跳動(dòng)的情況[2]。同時(shí)，根據(jù)大量的臨床數(shù)據(jù)分析表明，F(xiàn)TY-720同樣可以有效防止患者腫瘤的擴(kuò)散以及腎臟功能血管的硬化。

Schurman等人的臨床研究結(jié)果表明，F(xiàn)TY-720在最小使用劑量(0.1～0.5 mg/kg)的時(shí)候，可抑制腎臟血管內(nèi)的功能病變，這為腎病臨床醫(yī)學(xué)研究提供了重要參考。

Budde等人通過臨床試驗(yàn)研究表明，不同劑量的FTY-720在人體內(nèi)均同樣可以達(dá)到良好的免疫抑制劑治療的臨床效果。同時(shí)已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究表明，F(xiàn)TY-720在臨床試驗(yàn)應(yīng)用后，在治療早期急性中樞垂體細(xì)胞排斥免疫作用時(shí)，只需要很少劑量就能達(dá)到比較好的治療效果。如在早期治療預(yù)防急性中樞垂體細(xì)胞排斥免疫作用的臨床運(yùn)用中，加入5 mg FTY-720即可有效治療減少50%的急性中樞神經(jīng)元和鈣蛋白免疫抑制綜合反應(yīng)劑，但其免疫抑制劑的治療臨床效果卻依舊良好。

2 FTY-720作用機(jī)制

FTY-720的作用機(jī)制不同于一般常規(guī)的免疫抑制劑，它是通過直接加速外周血液循環(huán)促使血細(xì)胞中的急性淋巴球白細(xì)胞歸巢，并誘導(dǎo)外周淋巴細(xì)胞急性凋亡來充分發(fā)揮其免疫抑制功能作用[3]。研究者給歸巢大鼠口服注射FTY-720，并向其外周循環(huán)血中口服注入具有熒光顯示標(biāo)記的外周淋巴細(xì)胞，一段時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，大鼠外周血熒光標(biāo)記的淋巴細(xì)胞受體數(shù)量明顯減少，而外周淋巴結(jié)、腸系膜淋巴結(jié)及派爾氏淋巴結(jié)中熒光標(biāo)記的淋巴細(xì)胞卻明顯增多了，臨床提示FTY-720誘導(dǎo)了外周標(biāo)記淋巴細(xì)胞的急性歸巢。

Hashimot等專家報(bào)道[6]，給歸巢小鼠體內(nèi)口服注射FTY-720后有可能明顯增加體內(nèi)外周淋巴細(xì)胞的急性凋亡，并可以在電鏡下通過觀察認(rèn)識(shí)到這是細(xì)胞小體凋亡的一種典型病理特征：凋亡細(xì)胞小體逐漸形成。

3 FTY-720的應(yīng)用

3.1 抑制器官移植的排斥反應(yīng)

與環(huán)孢素A、FK506等其他傳統(tǒng)的免疫抑制拮抗劑藥物相比，F(xiàn)TY-720的免疫抑制拮抗作用更強(qiáng)、選擇性作用更好，可以有效延長活體動(dòng)物同種者和異體移植物的免疫存活持續(xù)時(shí)間。

Klemens等研究人員用環(huán)孢素A為進(jìn)行免疫治療的腎病患者口服FTY-720治療，結(jié)果顯示除心動(dòng)稍緩?fù)?，無嚴(yán)重的副作用。而且，F(xiàn)TY-720與其他常規(guī)免疫抑制治療劑結(jié)合聯(lián)用時(shí)具有較好的聯(lián)合協(xié)同治療作用。Tamura等研究人員在進(jìn)行大鼠肝細(xì)胞移植治療過程中發(fā)現(xiàn)，將FTY-720和FK506聯(lián)合使用，進(jìn)行臨床治療，大鼠可以生存更長時(shí)間[5，6]。

3.2 治療自身免疫性疾病

FTY-720能通過有效抵抗外周機(jī)體血液循環(huán)的t型惡性白細(xì)胞和b型惡性白細(xì)胞的發(fā)病率和數(shù)量，實(shí)現(xiàn)有效抵抗自身機(jī)體的體液免疫細(xì)胞再生，并且有效抑制自身體液免疫細(xì)胞再生免疫，可廣泛應(yīng)用于早期臨床研究治療自身自體抵抗免疫的慢性心臟疾病。

多發(fā)性動(dòng)脈硬化 (muldpesclerosis，MS)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，該疾病是一種與免疫系統(tǒng)有關(guān)的心臟疾病。通過臨床醫(yī)學(xué)動(dòng)物試驗(yàn)研究表明，F(xiàn)TY-720用于治療早期MS安全有效。美國FDA已于2010年3月1日批準(zhǔn)FTY-720上市，用于臨床治療早期MS。

此外，在研究用于臨床治療急性乙型紅斑狼瘡、自身自體抵抗免疫的動(dòng)脈硬化類型心肌炎、腎炎等一系列自身抵抗免疫的動(dòng)脈硬化類型疾病的治療預(yù)案方面，F(xiàn)TY-720副作用較小，有望成為長期治療該類疾病的首選藥物。

3.3 治療腫瘤

FTY-720有雙重治療作用，一方面是它能有效抑制機(jī)體免疫，另一方面在適當(dāng)使用劑量下它還可以有效誘導(dǎo)惡性腫瘤受體細(xì)胞的凋亡，具有抗惡性腫瘤的作用。因此，F(xiàn)TY-720被醫(yī)學(xué)界廣泛認(rèn)為是免疫抑制劑作用的重要組成部分。通過大量的研究數(shù)據(jù)分析，結(jié)果證實(shí)了FTY-720能用于誘導(dǎo)諸如HL-60等等多種惡性腫瘤細(xì)胞增殖系統(tǒng)的迅速凋亡。同時(shí)，F(xiàn)TY-720也可用于誘導(dǎo)免疫抑制劑在血管內(nèi)皮生長因子的生成，增加血管通透性，抑制腫瘤血管的生成。

與此同時(shí)，根據(jù)醫(yī)學(xué)研究人員在大鼠身上的實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)分析表明，在大鼠缺血再灌注性疾病臨床模型研究中，F(xiàn)TY-720能有效預(yù)防大鼠貧血肝臟、腎臟的急性缺血再灌注損傷。最近的臨床研究結(jié)果表明，將FTY-720與受體環(huán)孢素A10聯(lián)用，對(duì)對(duì)照組大鼠的再血管鉗動(dòng)脈夾灌注模型進(jìn)行預(yù)處理，可有效抑制大鼠再血管灌注后外周血增多形成的核糖體細(xì)胞的數(shù)量增加情況，從而大大減少了再灌注后大鼠的肝臟功能發(fā)生嚴(yán)重?fù)p傷的情況。然而一次單用FTY-720時(shí)，則其治療效果并不明顯。另有研究報(bào)道，臨床研究中，大鼠灌注腎臟損傷缺血保護(hù)模型中，使用FTY-720也從很大程度上能防止腎臟缺血后再進(jìn)行灌注時(shí)的腎臟損傷，并且具有很大的保護(hù)作用。

3.4 在眼科中的應(yīng)用

FTY-720在我國眼科中的應(yīng)用比較基礎(chǔ)。近來，有關(guān)于這種新型免疫抑制劑的相關(guān)報(bào)道。其內(nèi)容為，研究人員發(fā)現(xiàn)可用FTY-720作為制劑口服藥物來治療眼科的一些疾病。由此可見，F(xiàn)TY-720不僅可以從很大程度上有效起到抑制抗生素排斥劑的作用，而且對(duì)于治療眼科的某些疾病，也有很好的治療效果，并且根據(jù)臨床數(shù)據(jù)對(duì)比分析研究，其可以被廣泛推廣與應(yīng)用，從而治療眼科中的某些疾病。

4 FTY-720的合成研究進(jìn)展

4.1 合成路線

FTY-720的通用合成路線設(shè)計(jì)如圖1所示。

圖1 FTY-720的合成路線

4.2 FTY-720的合成研究進(jìn)展

梁鐵等[1]以苯和苯乙醇為原料，經(jīng)還原、?；?、縮合、成鹽反應(yīng)，合成了FTY-720，合成的收率分別是17%和21%。該合成具有操作簡單、成本低廉、路線簡短、合成率較高等優(yōu)點(diǎn)，較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

鄧銀來[7]等以乙酸苯乙酯為原料，經(jīng)傅克?；⑦€原、水解、還原等5步反應(yīng)制得FTY-720，合成總收率為28.1%，方法操作簡單，原料易得，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

劉劍鋒[8]等以2-苯乙醇和溴化鈉為起始原料，經(jīng)取代、酰化、縮合等反應(yīng)制得FTY-720，總收率為26.9%，方法操作簡便、反應(yīng)條件溫和、收率高、成本低，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

嚴(yán)寧等[9]以正辛基苯為起始原料，經(jīng)傅克?；一柰?TFA還原取代、雙亨利反應(yīng)以及氫化反應(yīng)等5步合成反應(yīng)，通過核磁共振圖譜熔點(diǎn)確證目標(biāo)產(chǎn)物，制得FTY-720，總收率為19.7%，該方法經(jīng)濟(jì)且便于操作，屬于綠色化學(xué)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

陸建軍[10]等以2-苯乙醇為原料，經(jīng)氯代、傅-克?；磻?yīng)后與2-乙酰胺基丙二酸二乙酯(DEAM)反應(yīng)得2-[2-(4-正辛酰基苯基)乙基]-2-乙酰胺基丙二酸二乙酯，再依次經(jīng)Et3SiH/AlCl3和NaBH4/CaCl2還原得2-[2-(4-正辛基苯基)乙基]-2-乙酰胺基-1,3-丙二醇，最后經(jīng)氫氧化鋰水解合成得FTY-720，總收率約25%。反應(yīng)條件溫和，后處理簡便，易于操作，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

泰銀灰[11]等以溴苯為原料，經(jīng)Wurtz偶聯(lián)反應(yīng)、Friedel-Crafts反應(yīng)、烷基化反應(yīng)等合成了免疫抑制劑FTY-720，總收率23.6%，其結(jié)構(gòu)經(jīng)HNMR，IR和ESI-MS確證，具有靶向性強(qiáng)、生物利用度好、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

5 總結(jié)

總而言之，F(xiàn)TY-720無論是其作用機(jī)制還是從其對(duì)于腎病的治療原理來說，都極其復(fù)雜，其中關(guān)聯(lián)到了代謝、遷移、細(xì)胞周期、自噬信號(hào)通路等不同方面，且具有細(xì)胞株反應(yīng)特異性，所以繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)以及作用和治療效果研究有著極其重要的作用。

此外，F(xiàn)TY-720的合成方法已經(jīng)有大量的研究報(bào)道，繼續(xù)研發(fā)經(jīng)濟(jì)、有效、安全、合成率高的FTY-720合成方法，需要廣大藥物研究者不斷去嘗試、研究和探索。