李小峰，孫新宇，張 慧

(1.榆林市第一醫(yī)院腫瘤科，陜西 榆林 719000；2.榆林市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 榆林 719000)

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤，發(fā)病率居女性惡性腫瘤首位，也是女性死亡的主要原因[1]。隨著對乳腺癌研究的進展，基因分型被用于乳腺癌的診斷、治療及預(yù)后評估。人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)是乳腺癌常見的分子分型之一，此類型患者的腫瘤分化程度較低，對放射治療、化學(xué)治療的耐受性較強，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移概率較高[2]。紫杉醇和卡鉑聯(lián)合治療是乳腺癌的常用治療方案，但臨床療效仍不理想。曲妥珠單抗為抗HER-2的單克隆抗體，其可以阻止人體表皮生長因子與HER-2的結(jié)合，阻斷腫瘤細(xì)胞的生長，主要用于HER-2過度表達的乳腺癌的治療。研究顯示，曲妥珠單抗可提高HER-2陽性乳腺癌患者的無病生存率和總生存率[3-5]，但心血管疾病已經(jīng)成為繼癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后腫瘤患者的第2大死因[1]；目前，關(guān)于曲妥珠單抗的心臟毒性仍有較大爭議[6]。本研究旨在探討曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療HER-2陽性乳腺癌的臨床效果及其對患者心功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2017年1月至2019年1月榆林市第一醫(yī)院腫瘤科收治的HER-2陽性乳腺癌女性患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌，并經(jīng)免疫組織化學(xué)檢查顯示HER-2陽性；(2)單側(cè)乳腺癌；(3)年齡≥18歲；(4)均行乳腺癌根治術(shù)，并接受完整的化學(xué)治療方案；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他類型惡性腫瘤；(2)化學(xué)治療前存在嚴(yán)重的骨髓及心、肝、腎等重要器官功能異常；(3)妊娠期及哺乳期女性；(4)乳腺癌復(fù)發(fā)者；(5)同期參與其他研究者。本研究共納入HER-2陽性乳腺癌女性患者150例，依據(jù)治療方案將患者分為觀察組和對照組。對照組63例，年齡28～67(57.05±6.03)歲，病程1～7(3.38±1.03) a；腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移(tumor-node-metastasis，TNM)分期：Ⅱb期33例，Ⅲa期30例。觀察組87例，年齡30～69(57.31±6.01)歲，病程1～7(3.31±1.04)a；TNM分期：Ⅱb期39例，Ⅲa期48例。2組患者的年齡、病程、TNM分期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)[審批件(2019)倫審第(05)號]，所有患者和(或)家屬簽署知情同意書。

1.2 治療方法對照組患者給予紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化學(xué)治療，化學(xué)治療前30 min靜脈注射地塞米松(上海金不換蘭考制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H41021610)5 mg預(yù)防過敏；化學(xué)治療方案為：紫杉醇注射液(哈藥集團生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059962)155 mg·m-2，加入500 mL生理鹽水，靜脈滴注，60 min內(nèi)滴注完畢，第1、8、15天；卡鉑(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020180)0.3 g·m-2，加入50 g·L-1葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，30～60 min 滴注完畢，第1、8、15天；21 d 為1個療程，共治療4個療程。觀察組患者在此基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗(美國Genentech公司；進口藥品注冊證號S20060026)：第1個療程給予曲妥珠單抗8 mg·kg-1，靜脈滴注，90 min內(nèi)滴注完畢，第1天；第2～4個療程給予曲妥珠單抗6 mg·kg-1，靜脈滴注，90 min滴注完畢，第1天；21 d 為1個療程。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效于化學(xué)治療后1個月參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[7]評估2組患者的臨床療效。完全緩解(complete remission,CR)：所有病灶消失；部分緩解(partial remission,PR)：病灶長徑總和縮小≥30%，且至少維持4周；疾病進展(progressive disease,PD)：病灶長徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶；疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)：介于PR與PD之間。計算客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)，ORR=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%，DCR=(CR例數(shù)+PR例數(shù)+SD例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)采用美國國立癌癥研究所制定的不良反應(yīng)事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)[8]評估2組患者治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.3.3 左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)2組患者分別于化學(xué)治療前(T0)、化學(xué)治療1個療程(T1)、化學(xué)治療2個療程(T2)、化學(xué)治療結(jié)束(T3)及化學(xué)治療結(jié)束后1個月(T4)使用心臟超聲檢查LVEF。

1.3.4 血清心肌損傷標(biāo)志物水平分別于化學(xué)治療前、化學(xué)治療后采集2組患者晨起空腹肘靜脈血6 mL，3 000 r·min-1離心10 min，取上層血清；采用免疫發(fā)光法檢測血清心肌肌鈣蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro-B-type natriuretic peptide,NT-proBNP)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB,CK-MB)水平，試劑盒購自上海信帆生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床療效比較結(jié)果見表1。觀察組患者的臨床療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=3.805，P<0.05)。對照組患者的ORR和DCR分別為30.16%(19/63)、65.08%(41/63)，觀察組患者的ORR、DCR分別為57.47%(50/87)、87.36%(76/87)，觀察組患者的ORR、DCR顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.973、10.567，P<0.05)。

表1 2組患者臨床療效比較

2.2 2組患者不良反應(yīng)比較結(jié)果見表2。治療期間，2組患者心臟毒性、血小板和白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較

2.3 2組患者LVEF比較結(jié)果見表3。2組患者T1、T2、T3、T4時LVEF顯著低于T0時，T2、T3、T4時LVEF顯著低于T1時，T3、T4時LVEF顯著低于T2時，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；2組患者T3與T4時LVEF比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者T4時LVEF有所回升。各時間點2組患者LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 2組患者LVEF比較

2.4 2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較結(jié)果見表4?；瘜W(xué)治療前2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組患者化學(xué)治療后血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平顯著高于化學(xué)治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；化學(xué)治療后2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表4 2組患者血清cTnI、CK-MB和NT-proBNP水平比較

3 討論

乳腺癌早期癥狀不明顯，疾病進展快、復(fù)發(fā)率高，晚期易發(fā)生骨、肝臟、腦等重要臟器轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重威脅女性生命安全。隨著人們健康意識的提高及早期篩查技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌早期診斷率、治愈率均得到提高，乳腺癌患者5 a生存率達80%[9]。HER-2屬于跨膜糖蛋白，其可與HER家族成員形成同源/異源二聚體而激活下游信號通路，并影響細(xì)胞增殖、遷移，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞的發(fā)生及轉(zhuǎn)移[10]。HER-2也是乳腺癌化學(xué)治療效果及預(yù)后評估的重要預(yù)測指標(biāo)，HER-2陽性乳腺癌患者常表現(xiàn)為腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移較快、對蒽環(huán)類藥物反應(yīng)性較差、腦轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險較高等。

乳腺癌的治療方法主要有手術(shù)、化學(xué)治療、放射治療、靶向治療等。蒽環(huán)類或環(huán)磷酰胺聯(lián)合紫杉烷類藥物是乳腺癌化學(xué)治療的常用方案，若患者年齡較大或出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時，可選用鉑類化學(xué)治療方案[11]。紫杉醇是細(xì)胞毒素類物質(zhì)，其可通過促進微管蛋白二聚體聚集而抑制細(xì)胞微管網(wǎng)的動態(tài)重組，最終達到抑制腫瘤細(xì)胞分裂及生長的目的[12]?？ㄣK屬第2代鉑類藥物，其可通過引發(fā)癌細(xì)胞DNA鏈間、鏈內(nèi)交聯(lián)致使DNA失活，同時，高濃度的卡鉑可以抑制RNA及相關(guān)蛋白質(zhì)的合成，最終達到抗腫瘤的目的[13]。靶向治療是近年來的研究熱點，可精準(zhǔn)殺滅腫瘤細(xì)胞，進而有效改善患者預(yù)后。既往研究顯示，化學(xué)治療聯(lián)合靶向治療有助于降低HER-2陽性乳腺癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險，提高患者無病生存率[14]。曲妥珠單抗是針對HER-2基因的人源性單克隆抗體，其可與HER-2/neu受體細(xì)胞外片段結(jié)合，使細(xì)胞停滯于G1期，從而抑制腫瘤細(xì)胞復(fù)制；同時，曲妥珠單抗可與HER-2受體結(jié)合而抑制同源、異源HER-2二聚體的形成，也可抑制磷脂酰肌醇3激酶通路，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[5]。有研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑具有協(xié)同增效作用[15]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的ORR、DCR顯著高于對照組，提示相比于紫杉醇和卡鉑化學(xué)治療方案，曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療HER-2陽性乳腺癌的療效更佳。

在重視化學(xué)治療聯(lián)合靶向治療獲得更高臨床療效的同時，降低相關(guān)的不良反應(yīng)也是臨床關(guān)注的重點。紫杉醇多引發(fā)過敏反應(yīng)，主要因為紫杉醇常以聚氧乙蓖麻油溶解，后者是強致敏劑；紫杉醇也可引起骨髓抑制，但其對未成熟造血細(xì)胞的損害是可逆的?？ㄣK最常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制，這與造血系統(tǒng)是卡鉑毒性靶器官之一有關(guān)。曲妥珠單抗的主要不良反應(yīng)為血液毒性、胃腸道癥狀，也可出現(xiàn)心臟毒性。本研究結(jié)果顯示，2組患者心臟毒性、血小板和白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇、卡鉑治療HER-2陽性乳腺癌，在提高療效的同時，曲妥珠單抗并未增加患者的不良反應(yīng)，尤其是心臟毒性事件。紫杉醇可導(dǎo)致心肌組織產(chǎn)生大量的氧自由基和過氧化脂質(zhì)，加上心肌細(xì)胞耐受性差，因此容易出現(xiàn)心臟毒性事件。曲妥珠單抗引發(fā)的抗凋亡因子下降、促凋亡因子升高可導(dǎo)致線粒體功能障礙，最終誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[16]；另有研究顯示，暴露于曲妥珠單抗的心臟內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞會與HER4結(jié)合，使正常心臟功能的細(xì)胞信號傳導(dǎo)異常，最終導(dǎo)致心臟毒性[17]。cTnI是反映心臟毒性的良好指標(biāo)之一，在心肌壞死、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壁通透性增加等情況下均可引起cTnI異常升高，而在心肌細(xì)胞損傷的可逆期，細(xì)胞膜完整性破壞致使cTnI滲漏，血清中cTnI水平升高，可反映早期微小的心肌損傷[18-19]。CK-MB屬于常見的心肌酶指標(biāo)，主要存在于心肌細(xì)胞中，因分子量較大，在心肌嚴(yán)重?fù)p傷后可釋放至細(xì)胞外，血清CK-MB水平越高提示心肌損傷越嚴(yán)重。NT-proBNP在心室肌細(xì)胞中合成與分泌，在心肌牽拉、神經(jīng)體液等作用下可導(dǎo)致NT-proBNP合成、分泌增加，且其具有半衰期長、個體差異小、穩(wěn)定性強等優(yōu)點，也是臨床常用評價心臟毒性的標(biāo)志物之一[20]。本研究結(jié)果顯示，化學(xué)治療期間2組患者的LVEF均顯著降低，但各時間點2組患者LVEF比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，且治療結(jié)束后1個月患者LVEF均有所回升；2組患者化學(xué)治療后血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平顯著高于化學(xué)治療前，但化學(xué)治療后2組患者血清cTnI、CK-MB、NT-proBNP水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；提示曲妥珠單抗、紫杉醇具有一定的心臟毒性，但這種心臟毒性引起的心功能損害具有一定的可逆性，且曲妥珠單抗并未增加患者的心臟毒性。

綜上所述，曲妥珠單抗、紫杉醇和卡鉑聯(lián)合化學(xué)治療可提高HER-2陽性乳腺癌患者治療效果，且不會增加心臟功能損害。本研究為回顧性研究，獲取的臨床資料有限，未能收集所有患者的隨訪資料，樣本量較小，尚需進一步研究。