徐曉歐，李鐵剛

0 引 言

妊娠期急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy,APIP)較為少見,發(fā)生率為0.8/萬(wàn)～10/萬(wàn)[1-3]。APIP的病因包括膽道疾病、高脂血癥、酒精攝入等。我國(guó)以高甘油三酯血癥為主要病因[3-5]。APIP與孕婦和胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高相關(guān),孕婦死亡率3.3%～9%,胎兒死亡率10.0%～32.5%[3-4，6]。APIP患者通常首診于急診科,如能在接診時(shí)準(zhǔn)確評(píng)估病情并采取適當(dāng)干預(yù)可降低孕婦及胎兒的病死率。本文回顧性分析單中心APIP患者的臨床資料,并對(duì)治療現(xiàn)狀及預(yù)后進(jìn)行分析，旨在探討預(yù)測(cè)APIP病情嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性分析2015年1月-2020年12月我院急診收治的最終診斷為APIP的36例患者臨床資料。APIP的診斷需要至少符合以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中2項(xiàng)：①與發(fā)病一致的腹部疼痛；②胰腺炎的生化證據(jù)[血清淀粉酶和(或)脂肪酶大于正常上限的3倍]；③腹部影像有典型表現(xiàn)(胰腺水腫/壞死或胰腺周圍滲出積液)[7]。APIP病情嚴(yán)重程度分級(jí)以出院或死亡時(shí)的最終診斷為準(zhǔn),參考修訂的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)分為輕癥急性胰腺炎(mild acute pancreatitis，MAP)組、中度重癥急性胰腺炎(moderately severe acute pancreatitis，MSAP)組、重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)組[8]。膽源性胰腺炎定義為影像學(xué)檢查明確有膽道系統(tǒng)結(jié)石或膽囊膽泥沉積,或ALT>60 IU/L，同時(shí)體重指數(shù)<30 kg/m2[9]。高脂血癥胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)為符合胰腺炎診斷,同時(shí)患者發(fā)病時(shí)血清三酰甘油(TG)水平≥11.3 mmol/L(>1000 mg/dL)；或TG為5.65～11.3 mmol/L,并排除其他原因如膽石癥、酗酒等引起的胰腺炎[10]。胎兒死亡定義為流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)及早產(chǎn)死亡。

1.2觀察指標(biāo)臨床觀察指標(biāo)包括年齡、孕周、孕產(chǎn)史、流產(chǎn)史、查體體征、住院時(shí)間、是否入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)、治療費(fèi)用、就診時(shí)qSOFA評(píng)分、就診首日SOFA評(píng)分、就診后首份血生化指標(biāo)以及影像學(xué)結(jié)果、產(chǎn)科處理方式、胎兒結(jié)局等。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般特征本組36例患者年齡29.0(26.0，32.0)歲，平均孕周為(27.4±8.1)周，其中孕早期2例(5.6%)、孕中期13例(36.1%)、孕晚期21例(58.3%)。16例(44.4%)為首次妊娠、12例(33.3%)有生育史、16例(44.4%)有流產(chǎn)史。首診時(shí)主訴為腹痛者32例(88.9%),13例(36.1%)有膽系或胰腺疾病史,首診查體有腹部壓痛者29例(80.6%)。16例(44.4%)在治療過程中進(jìn)入ICU。幸存患者中位住院日為7.5(4.0，12.3)d。所有病例的中位治療費(fèi)用為16 532.00(10 375.75，55 026.25)元。全部病例包括17例(47.2%)MAP、11例(30.5%)MSAP、8例(22.2%)SAP。11例(30.6%)診斷為膽源性胰腺炎,14例(38.9%)為高脂血癥性胰腺炎,11例(30.6%)為其他原因?qū)е碌囊认傺住Ｗ罱K3例(8.33%)SAP病例死亡,其余33例(91.6%)存活。本次就診后26例(72.2%)的胎兒存活,10例(27.8%)的胎兒死亡。各組臨床資料見表1。

2.2病情分級(jí)影響因素各組病例發(fā)病時(shí)孕周的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=6.211,P=0.005)。在發(fā)病時(shí)年齡、是否首次妊娠、有無(wú)生育史和流產(chǎn)史、主訴是否為腹痛、有無(wú)膽系和胰腺疾病史、查體是否有腹部壓痛等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表 1 總體及不同嚴(yán)重程度組病例基本特征的差異性分析

3組患者在是否需要入住ICU、住院時(shí)間和治療費(fèi)用的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),多重比較后MAP組和其他兩組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，MSAP組和SAP組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本次入院未終止妊娠者14例(38.9%)、行引產(chǎn)者9例(25%)、行順產(chǎn)或剖宮產(chǎn)者13例(36.1%),不同病情分級(jí)患者產(chǎn)科處理方式差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在本次入院時(shí)胎兒是否死亡方面,3組病例的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,進(jìn)行多重比較后MAP組和SAP組胎兒病死率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。對(duì)本次入院終止妊娠和未終止妊娠的病例的住院時(shí)間進(jìn)行比較,兩者的住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.148,P=0.882),總體醫(yī)療費(fèi)用有差異(Z=-2.564,P=0.010)。本次入院終止妊娠的APIP患者從接診到終止妊娠的時(shí)間與住院總時(shí)間相關(guān)(r=0.552,P=0.026),與總醫(yī)療費(fèi)用不相關(guān)(r=0.211,P=0.358)。

表 2 嚴(yán)重程度分組,總體及各組治療用藥、重癥監(jiān)護(hù)、住院時(shí)間與費(fèi)用的差異性分析

3組病例間血pH值、實(shí)際HCO3-、BE、乳酸、TG、脂肪酶、間接膽紅素的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多重比較后pH、實(shí)際HCO3-、BE和TG在MAP和SAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,乳酸在MAP和SAP及MAP和MSAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；間接膽紅素在MAP和SAP、MSAP和SAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),脂肪酶在MAP和MSAP組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其他化驗(yàn)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。SOFA評(píng)分及qSOFA評(píng)分以評(píng)分=0和評(píng)分>0進(jìn)行二分類轉(zhuǎn)換后,3組病例得分的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組胰腺炎病因分類差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；多重比較后SAP和MAP兩組高脂血癥性胰腺炎的占比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表 3 不同嚴(yán)重程度患者SOFA和qSOFA評(píng)分、病因分類等差異性分析

2.3病情分級(jí)影響因素的回歸分析結(jié)果提示，入院時(shí)的pH值(OR=0.429,P=0.004)、實(shí)際HCO3-(OR=0.858,P<0.001)、BE(OR=0.860,P<0.001)、乳酸(OR=3.662,P<0.001)、高脂血癥性胰腺炎(OR=3.900,P=0.009)、TG(OR=1.055,P=0.008)對(duì)病情分級(jí)加重的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步納入單因素回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量進(jìn)行多因素有序多分類logistic回歸分析,結(jié)果提示在校正了pH值、實(shí)際HCO3-、BE、病因和TG的影響后,乳酸對(duì)APIP病情加重的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.564,P=0.001)。見表4。

表 4 病情分級(jí)加重的影響因素的分析結(jié)果

2.4不同預(yù)后影響因素的差異性分析按孕婦是否死亡分為幸存組和死亡組。兩組的年齡、孕周、孕產(chǎn)史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組的主訴、既往史、查體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組的病因分型差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。是否入住ICU、產(chǎn)科處理方式組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3例死亡患者均未終止妊娠或未在病情加重前終止妊娠,提示SAP患者未及時(shí)終止妊娠可能導(dǎo)致孕婦死亡率升高。但對(duì)否在病情加重前及時(shí)終止妊娠進(jìn)行分析時(shí),2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表6。

表 5 不同預(yù)后患者一般特征的差異性分析[n(%)]

表 6 不同預(yù)后患者入住ICU、產(chǎn)科處理及醫(yī)療費(fèi)用的差異分析

死亡和生存患者pH、實(shí)際HCO3-、BE、乳酸、三酰甘油、WBC、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其他化驗(yàn)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩者的SOFA評(píng)分和qSOFA評(píng)分經(jīng)二分類轉(zhuǎn)換后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

2.5不同預(yù)后影響因素的回歸分析結(jié)果提示pH值 (OR=0.260,P=0.013)、WBC(OR=1.374,P=0.024)、三酰甘油(OR=1.136,P=0.024)對(duì)APIP患者預(yù)后存在顯著影響。其他因素對(duì)預(yù)后的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入以上變量進(jìn)行多因素二分類logistic回歸分析,所有自變量均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表8。

表 7 不同預(yù)后患者檢驗(yàn)結(jié)果、SOFA評(píng)分和qSOFA評(píng)分的差異分析

表 8 不同預(yù)后的影響因素的回歸分析結(jié)果

3 討 論

AP是妊娠期少見的疾病，常見的原因包括高脂血癥、膽系疾病和飲酒[3，11]。部分研究發(fā)現(xiàn)APIP的病因以膽系疾病為主，可占病例總數(shù)的65%～96%[12-13]。其他研究認(rèn)為高脂血癥是主要病因，可占總病例的近一半[14-15]。我國(guó)孕婦的飲食結(jié)構(gòu)傾向于高脂肪和高熱量，較少接觸酒精；而孕期腸道吸收脂肪酸及肝合成脂質(zhì)的能力增強(qiáng)，胎盤催乳素促進(jìn)脂肪分解，以上原因共同作用導(dǎo)致孕期血TG水平升高，故我國(guó)APIP的主要病因?yàn)楦咧Y[5，16-17]。本研究中高脂血癥性胰腺炎占38.9%，膽源性胰腺炎占30.6%，與既往研究相似[4]。APIP的其他少見病因偶有報(bào)道，包括原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀旁腺腺瘤、攝入碳酸鈣后的高鈣血癥、子宮絨毛膜癌伴胰腺轉(zhuǎn)移等[18-22]。高脂血癥性胰腺炎和膽源性胰腺炎分別是重癥和輕癥APIP的主要病因[23]。高脂血癥會(huì)造成胰腺微循環(huán)酸中毒和脂肪栓塞，導(dǎo)致APIP易于重癥化[17]。本研究中MAP中膽源性占41.2%，SAP中高脂血癥占87.5%，與既往研究相似[15]。高脂血癥是APIP病情加重的危險(xiǎn)因素，且病情加重會(huì)導(dǎo)致總治療費(fèi)用的升高。

我國(guó)胰腺炎指南建議采用床旁急性胰腺炎嚴(yán)重度評(píng)分( bedside index for severity in acutepancreatitis，BISAP)對(duì)正常人群胰腺炎進(jìn)行危險(xiǎn)分層，認(rèn)為其簡(jiǎn)便易行且能預(yù)測(cè)嚴(yán)重程度、死亡和器官衰竭。該評(píng)分包括血尿素氮、精神神經(jīng)狀態(tài)異常、全身炎癥反應(yīng)綜合征、年齡和胸腔積液[7]。其他正常人群胰腺炎的評(píng)分方法包括Ranson 標(biāo)準(zhǔn)、 Glasgow-Imrie評(píng)分、急性生理和慢性健康評(píng)估II(APACHE II)、簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分(SAPS II)、序貫性器官衰竭評(píng)估(SOFA)、CT嚴(yán)重程度指數(shù)(CTSI)及日本AP嚴(yán)重程度評(píng)分(JSS)等,但目前沒有“金標(biāo)準(zhǔn)”來(lái)預(yù)測(cè)嚴(yán)重急性胰腺炎的預(yù)后[7，24]。針對(duì)APIP,有外國(guó)研究應(yīng)用ranson評(píng)分或聯(lián)合應(yīng)用Balthazar標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估[11，15]。以上部分評(píng)分需參考我國(guó)妊娠患者較難接受的放射性影像結(jié)果；所需化驗(yàn)指標(biāo)急診室或少有開展；主要針對(duì)需入ICU的病例，對(duì)MAP和MSAP的預(yù)測(cè)能力較差，故不適用于我國(guó)APIP的急診評(píng)估。本研究嘗試應(yīng)用SOFA評(píng)分及qSOFA評(píng)分對(duì)APIP患者進(jìn)行評(píng)估，因兩者便于急診科應(yīng)用，且不需放射性檢查。SOFA評(píng)分通過評(píng)價(jià)器官功能損害程度進(jìn)行預(yù)后評(píng)估，qSOFA則是前者的簡(jiǎn)化版，適合急診快速評(píng)估[25]。但按目前病例資料分析后，qSOFA和SOFA評(píng)分系統(tǒng)均未能展現(xiàn)對(duì)APIP評(píng)估的價(jià)值。

APIP病情加重預(yù)示著孕婦死亡風(fēng)險(xiǎn)的升高[4]。早產(chǎn)、胎兒窘迫和胎兒死亡的發(fā)生率也隨著APIP病情加重而升高[1]。如能通過早期檢驗(yàn)結(jié)果預(yù)測(cè)APIP的嚴(yán)重程度，對(duì)易重癥化的病例給與更積極的治療，可能改善孕婦和胎兒的預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，TG或膽固醇水平與APIP重癥化相關(guān)，國(guó)內(nèi)外研究認(rèn)為TG濃度超過10.7 mmol/L或11.3 mmol/L的患者多見SAP[14，26-27]。血清鈣水平與APIP嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)[4]。有研究發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞分布寬度(RDW)和乳酸脫氫酶(LDH)可預(yù)測(cè)SAP,且研發(fā)了利用WBC、NE、RDW、LDH和淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞比值(LMR)來(lái)預(yù)測(cè)SAP發(fā)生的評(píng)分系統(tǒng)[28]。本研究發(fā)現(xiàn)，TG升高與APIP重癥化相關(guān)，高脂血癥性胰腺炎比其他原因胰腺炎病情分級(jí)更重，結(jié)論類似以往研究。酸中毒、乳酸升高也與APIP重癥化相關(guān)。酸中毒、WBC升高與高三酰甘油血癥與孕婦的死亡相關(guān)。但本研究納入的患者量較少，需要謹(jǐn)慎的解讀以上結(jié)果。

正常人群胰腺炎的藥物治療包括液體復(fù)蘇，應(yīng)用抗生素、生長(zhǎng)抑素及其類似物、蛋白酶抑制劑，營(yíng)養(yǎng)支持。針對(duì)膽源性胰腺炎可以手術(shù)治療，針對(duì)高脂血癥胰腺炎需要降脂治療[7]。而一旦明確APIP的診斷，孕婦的治療原則與一般人群無(wú)異，但目前并沒與針對(duì)APIP的指南或?qū)＜夜沧R(shí)來(lái)指導(dǎo)臨床決策[27]。部分針對(duì)高脂血癥性APIP的研究認(rèn)為血漿置換是安全有效的治療措施[15-16，29-30]，甚至可以用于APIP的二級(jí)預(yù)防[31]。針對(duì)膽源性APIP的研究認(rèn)為膽囊切除術(shù)和經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)是安全的，不會(huì)升高孕婦和胎兒的并發(fā)癥發(fā)生率[32-33]，且可以降低孕期的再入院率[34]。但以上研究多為小樣本病例報(bào)道，結(jié)論需要謹(jǐn)慎對(duì)待。本研究中，2例膽源性APIP于本次入院中行ERCP術(shù)，其中1例后續(xù)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，出院時(shí)均未終止妊娠且胎兒無(wú)并發(fā)癥，最終生育數(shù)據(jù)缺失。有7例高脂血癥性胰腺炎病例，包括4例SAP和3例MSAP在終止妊娠后行血液灌流清除血脂，其中2例SAP和1例MSAP行持續(xù)腎替代治療。以上病例中，3例為孕晚期發(fā)病，剖宮產(chǎn)后胎兒存活，其余孕早期中期發(fā)病者行引產(chǎn)。以上病例提示，內(nèi)鏡和腹腔鏡手術(shù)治療及血液凈化治療分別是高脂血癥性和膽源性APIP的安全有效的治療手段。

APIP治療的復(fù)雜性體現(xiàn)在對(duì)胎兒的處理方面，是否需要終止妊娠及終止妊娠的時(shí)機(jī)需要醫(yī)患雙方共同決定。對(duì)孕晚期的MSAP和SAP患者，終止妊娠可以降低腹腔內(nèi)壓力，減輕子宮對(duì)膽管胰管的壓迫，減輕母體代謝負(fù)擔(dān)，有利病情恢復(fù)[35]。高脂血癥性APIP病例在分娩后48 h內(nèi)，TG含量可顯著降低[29]。目前國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道的APIP終止妊娠指征包括存在器官功能障礙及嚴(yán)重并發(fā)癥(感染、休克等)時(shí)，繼續(xù)妊娠可能加重疾??；在妊娠早期或中期，藥物可能影響胎兒生長(zhǎng)；胎兒發(fā)育基本成熟，APIP本身和藥物可能增加胎兒死亡率；胎兒宮內(nèi)窘迫、死胎或明顯的早產(chǎn)、流產(chǎn)征象[4，26，35]。本研究發(fā)現(xiàn)，從接診到妊娠終止的間隔與住院時(shí)間正相關(guān)，提示如確有必要，應(yīng)盡早終止妊娠。部分APIP患者在終止妊娠后病情常有顯著緩解，提示終止妊娠可改善母體內(nèi)環(huán)境，繼而改善孕婦預(yù)后。