龐艷楣 林石思 梁 平 廣東省陽江市中醫(yī)醫(yī)院，廣東 陽江 529500

腦卒中是一種高發(fā)于中老年人的腦血管疾病，是我國成人致死、致殘的首位病因。根據(jù)統(tǒng)計，我國的腦卒中患者死亡率遠高于世界平均水平，每年由腦卒中致死的患者高達188萬[1]。缺血性腦卒中又稱腦梗死[2]，屬于中醫(yī)學“中風病”，是腦卒中最常見的類型，并且占據(jù)了腦卒中的主要比例[3]。根據(jù)《中國腦卒中防治報告2019》概要[4]顯示，我國40歲及以上的人群中缺血性腦卒中發(fā)病率由2005年的112/10萬升高至2017年的156/10萬。缺血性腦卒中恢復期是神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復和預后的重要時期。中藥治療是綜合治療缺血性腦卒中者神經(jīng)功能恢復的重要手段之一。目前，我院已在治療中風病、改善缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損、降低致殘和避免中風復發(fā)中積累了豐富的臨床經(jīng)驗。基于已有的中藥處方藥物關系網(wǎng)絡進行用藥規(guī)律研究，對掌握與傳承中醫(yī)藥防治疾病的經(jīng)驗具有重要意義。

本文從我院收治的診斷為“腦梗死”的病例，按照納入標準和排除標準篩選出符合條件的病例，將病例用藥處方的藥物關系構(gòu)建成復雜網(wǎng)絡，利用復雜網(wǎng)絡分析方法研究中藥組方規(guī)律，并對核心用藥關系進行分析，以期為臨床提供經(jīng)驗參考和探索發(fā)掘醫(yī)院制劑處方的新思路。

1 資料來源與方法

1.1 納入標準 研究對象同時滿足五個標準：①西醫(yī)主要診斷為“腦梗死”；②年齡40～85歲；③在發(fā)病2周至6個月之間，進入恢復期；④住院期間使用口服中藥飲片或中藥配方顆粒；⑤出院情況為“好轉(zhuǎn)”。

1.2 排除標準 只要符合以下一條即可排除： ①合并有出血性腦卒中患者；②急性期及后遺癥期腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及無癥狀腦梗塞的患者；③明確由腦部腫瘤、腦內(nèi)寄生蟲、腦外傷、血液病等相關疾病引起的腦卒中患者；④合并嚴重臟器功能不全或衰竭者；⑤合并影響本次研究的其他疾病者。

1.3 一般資料 從醫(yī)院病案室的“廣東省醫(yī)療機構(gòu)病案統(tǒng)計管理系統(tǒng)”檢索2016年1月至2018年12月出院、診斷為“腦梗死”的2281個病例，按照納入標準和排除標準篩選出符合條件的245個病例。其中，男性142例(57.96%)，女性103例(42.04%)?；颊吣挲g分布在41～85歲，平均年齡(66.39±10.90)歲。按辨證診斷[3]，這些病例包含風痰阻絡證203例(82.86%)，氣虛血瘀證18例(7.35%)，痰熱腑實風痰上擾15例(6.12%)，痰瘀互阻證7例(2.86%)，肝腎虧虛證1例(0.41%)，痰熱內(nèi)閉證1例(0.41%)，涉及共2537組藥方、150種中藥。

1.4 處方數(shù)據(jù)規(guī)范化 將2537組藥方的數(shù)據(jù)建立成處方數(shù)據(jù)庫，并參照《中國藥典》(2020年版)，對處方中的飲片名稱和中藥單味顆粒名稱進行統(tǒng)一規(guī)范，如將法半夏、法半夏顆粒統(tǒng)一為半夏，將黑順片、附子顆粒統(tǒng)一為附子，將黃芪、黃芪顆粒統(tǒng)一為黃芪。

1.5 數(shù)據(jù)分析方法 將數(shù)據(jù)庫中2537組藥方的用藥關系構(gòu)建成無向帶權(quán)的配伍網(wǎng)絡，其中每個節(jié)點表示一種藥物，每條邊表示兩個邊端點代表的藥物出現(xiàn)在同一張?zhí)幏街?，即存在配伍關系，邊的權(quán)重表示兩種藥物出現(xiàn)在同一藥方的劑數(shù)。使用networkx python庫對藥物配伍網(wǎng)絡進行存儲和網(wǎng)絡性質(zhì)測量(包括節(jié)點數(shù)、邊數(shù)、中心性、路徑長度等指標)，用Gephi 0.9.2對網(wǎng)絡進行可視化，再用Louvain算法[5]，對藥物配伍網(wǎng)絡進行社區(qū)檢測，從而了解缺血性腦卒中恢復期治療上的用藥規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 高頻次藥物信息 統(tǒng)計高頻次(出現(xiàn)頻次300以上)的22種飲片的用藥劑量及相應的頻次，對照中國藥典2020年版(以下簡稱“藥典”)的用量范圍，發(fā)現(xiàn)22種飲片用量均超出藥典的用量范圍，其中，白芍最大用量是藥典最高用量范圍的4倍，其次是天麻、地龍、川芎，最大用量均是藥典最高用量范圍的3倍。22種飲片中，活血化瘀藥6種、補氣藥4種、理氣藥3種、補血藥2種、化痰止咳平喘藥2種、平肝息風藥2種，利水滲濕藥、清熱藥、開竅藥各1種，說明活血化瘀藥占主導地位。具體見表1、表2。

表1 高頻次飲片的使用情況統(tǒng)計表(一)

表1 高頻次飲片的使用情況統(tǒng)計表(一)

表2 高頻次飲片的使用情況統(tǒng)計表(二)

表2 高頻次飲片的使用情況統(tǒng)計表(二)

2.2 網(wǎng)絡構(gòu)建及可視化 根據(jù)2537組藥方的用藥關系構(gòu)建出一個包含150個節(jié)點、3409條邊的無向帶權(quán)網(wǎng)絡。其中網(wǎng)絡中的所有節(jié)點都屬于同一個連通分量，即網(wǎng)絡中的節(jié)點互相可達。網(wǎng)絡的可視化結(jié)果如圖1所示，其中節(jié)點的顏色越深表示節(jié)點的度越大，邊的顏色越深表示邊的權(quán)重越大。

2.3 度中心性 度中心性是刻畫網(wǎng)絡節(jié)點重要性最直接的指標，其取值范圍在0～1。節(jié)點的度中心性越大，說明節(jié)點在網(wǎng)絡中的參與度越高，代表的藥物越重要。表3展示了度中心性排名前15的藥物的一些統(tǒng)計量及其所屬類別。這些藥物為茯苓、白術(shù)、黃芪、半夏、丹參、天麻、當歸、甘草、地龍、川芎、膽南星、桃仁、紅花、牛膝和陳皮，包含活血化瘀藥5種、補氣藥3種、補血藥1種、化痰藥2種、平肝息風藥2種、利水滲濕藥1種和理氣藥1種，其中活血化瘀藥占主導地位。度中心性排位前15的藥物在2537劑處方中亦有著較高的出現(xiàn)頻次，說明這些藥物可能是缺血性腦卒中恢復期治療的關鍵藥物。

圖1 缺血性腦卒中恢復期用藥藥物配伍網(wǎng)絡可視化圖

表3 度中心性排名前15位的藥物

2.4 邊權(quán)重 邊的權(quán)重表示兩種藥物同時出現(xiàn)在一組藥方的頻率，可以反映兩種藥物互相關聯(lián)、被同時使用的強度。表4展示了網(wǎng)絡中邊權(quán)重排名前30的節(jié)點對。

表4 邊權(quán)重排名前30的節(jié)點對

2.5 路徑長度和聚類系數(shù) 節(jié)點對的路徑長度是連接這個節(jié)點對經(jīng)過的邊數(shù)，網(wǎng)絡中所有藥物節(jié)點對之間最短路徑長度的最大值即為網(wǎng)絡的直徑。在缺血性腦卒中恢復期用藥藥物配伍網(wǎng)絡中，網(wǎng)絡的直徑為3，平均路徑長度為1.70。表5展示了該網(wǎng)絡所有節(jié)點對的最短路徑長度的分布，表中“頻數(shù)”為特定最短路徑長度在網(wǎng)絡中出現(xiàn)的次數(shù)，“比率”為頻數(shù)占總頻數(shù)的比例。其中，網(wǎng)絡中大多數(shù)節(jié)點對(99.45%)的距離小于等于2，表示各種藥物之間的聯(lián)系較為緊密。聚類系數(shù)是網(wǎng)絡中節(jié)點的鄰接點互相有連接關系的概率，反映了網(wǎng)絡中節(jié)點結(jié)集成團的程度。在缺血性腦卒中恢復期用藥藥物配伍網(wǎng)絡中，網(wǎng)絡的聚類系數(shù)為0.78，表明網(wǎng)絡中節(jié)點的聚集程度較高。同時，由該網(wǎng)絡的平均路徑長度較小、聚類系數(shù)較大可以發(fā)現(xiàn)，該網(wǎng)絡是一個“小世界網(wǎng)絡”。

表5 藥物配伍網(wǎng)絡節(jié)點對的最短路徑長度分布

2.6 社區(qū)檢測 社區(qū)檢測又稱社區(qū)發(fā)現(xiàn)和網(wǎng)絡聚類，能將網(wǎng)絡中緊密連接的節(jié)點劃分在同一個社區(qū)，從而有效揭示節(jié)點的派系關系。本研究的藥物節(jié)點被劃分到三個社區(qū)，分別由60種、36種、54種藥物組成。表6列出了各社區(qū)中度≥50的節(jié)點表示的中藥，其中社區(qū)3的藥物頻次、度值均較高，包含了半夏白術(shù)天麻湯、補陽還五湯、天麻鉤藤飲、滌痰湯加減，顯示治法以燥濕化痰、平肝熄風、活血通絡、養(yǎng)血逐瘀為主。

表6 社區(qū)中藥種數(shù)及代表藥物(度≥50)

表6 社區(qū)中藥種數(shù)及代表藥物(度≥50)

3 討論

3.1 用藥劑量、頻次分析 研究發(fā)現(xiàn)，涉及的150種藥物相互之間沒有配伍禁忌，也沒發(fā)生藥物不良反應，但大多數(shù)品種有出現(xiàn)用量超藥典規(guī)定用量范圍的情況，而總體超量使用頻次、超量幅度不高。中藥劑量的確定應與藥材質(zhì)量、患者疾病緩急情況和身體素質(zhì)、時節(jié)、地域等密切相關。藥典凡例中表明，中藥飲片的用量“必要時可根據(jù)需要酌情增減”，中藥飲片因不同劑量發(fā)揮不同的功效也常見報道，歷代醫(yī)家也有善于使用超大劑量中藥治療急癥的經(jīng)驗[6]。為保障用藥安全，有醫(yī)院在HIS系統(tǒng)中安裝實時監(jiān)控軟件進行超劑量的維護，對有毒中藥飲片按照藥典的劑量上限、無毒中藥飲片按照藥典劑量上限的2倍進行超劑量的維護。醫(yī)生開具更高劑量時，系統(tǒng)會及時提醒須重新輸入密碼確認[7]。

22種高頻中藥按功效分類，統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，所有藥物共涉及8大類別，其中累計使用頻次最高者為活血化瘀藥，共7522次，頻率為30.59%(該類藥物用藥頻次/總用藥頻次)；其次為補益藥(包括補氣藥、補血藥)，共5968次，頻率為24.27%；平肝息風藥(2933次)頻率為11.93%；化痰藥(2786次)頻率為11.33%。

活血化瘀藥的使用頻次位居首位。血瘀是缺血性腦卒中患者恢復期病因的核心[8]，血瘀貫穿中風病的始終[9]。中醫(yī)認為，痰可致瘀，瘀可致痰，痰瘀互結(jié)。痰瘀能夠繼續(xù)滯于腦竅，加重缺血性中風恢復期患者的病情[10]。在治療缺血性腦卒中恢復期痰證患者時，根據(jù)“久病多瘀”，臨床考慮到患者痰瘀互結(jié)的可能，適當加入丹參、紅花、桃仁等活血化瘀藥，既可針對血瘀證發(fā)揮治療作用，也可以治療痰瘀互結(jié)，使瘀血消散，脈道通暢，能有效改善患者病情預后，防止缺血性腦卒中的再次發(fā)作，體現(xiàn)了中醫(yī)未病先防的思維與實踐。

補益藥(包括補氣藥、補血藥)的使用頻次位居第二。氣陰兩虛是缺血性腦卒中患者恢復期的一個重要病機[8]。中醫(yī)基礎理論認為，氣有推動作用，氣虛則無力行血，致血脈運行不暢，產(chǎn)生瘀血，瘀血痹阻腦竅經(jīng)絡，繼而發(fā)病。缺血性腦卒中恢復期患者大多發(fā)病日久，而久病易耗氣傷血。根據(jù)“正氣存內(nèi)，邪不可干”的指導思想，選用白術(shù)、當歸、黃芪等益氣養(yǎng)血之品，扶正以祛邪，對于久病后氣血兩虛、血行不暢具有較好的療效，促進患者疾病的向愈。

3.2 核心藥物分析 研究結(jié)果顯示，本院治療缺血性腦卒中恢復期的核心中藥有茯苓、白術(shù)、黃芪、半夏、丹參、當歸、天麻、甘草、地龍、川芎、膽南星、紅花、桃仁、牛膝等，這些藥物具有較高的使用頻次、度中心性。其中，茯苓利水滲濕、健脾安神；白術(shù)補氣健脾、燥濕利水，具有包括擴血管和腦保護等作用[11]；黃芪補氣升陽，行氣健脾，具有保護心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的作用[12]；半夏燥濕化痰、消痞散結(jié)，可用于痰飲眩暈[13]；丹參活血祛瘀、除煩安神，能改善微循環(huán)、降血脂、抗凝、抗血栓[14]；天麻息風止痙、祛風通絡，有鎮(zhèn)靜、降血壓、抑制血小板聚集等作用[15]；當歸補血活血，具有抑制血小板聚集、抗血栓、降血脂等作用[16]；甘草能補中益氣、調(diào)和藥性；地龍清熱息風、通絡祛瘀；川芎為血中之氣藥，有活血行氣、祛風止痛之功效，能改善微循環(huán)、鎮(zhèn)靜解痙[17]；膽南星善祛經(jīng)絡風痰、開竅醒神；紅花、桃仁可活血祛瘀，改善微循環(huán)[18-19]；牛膝逐瘀通絡、滋補肝腎等。根據(jù)藥理研究[20]，以上藥物對神經(jīng)系統(tǒng)的藥理作用包括鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥等。在對循環(huán)系統(tǒng)的藥理作用方面，除了半夏有促凝血作用外，大多數(shù)藥物具有降低血液黏滯性，抑制血小板聚集，而呈現(xiàn)抗凝血，抗血栓形成，甚至溶解血栓等作用?？梢?，以上藥物均符合治療缺血性腦卒中恢復期的用藥規(guī)律。

3.3 臨證與組方規(guī)律分析 所抽取的245個病例中，以風痰阻絡證203例(占82.86%)居多，這與《中國腦梗死中西醫(yī)結(jié)合診治指南(2017)》描述“風痰阻絡證，多見于腦梗死的急性期”有偏差，是因為抽查的病例來自住院患者，處方主要來自患者急性期入院后2～6周至情況穩(wěn)定恢復期初期的用藥。對于剛進入恢復期初期的患者，大多遺留急性期的表現(xiàn)。

邊權(quán)重排序、社區(qū)檢測結(jié)果顯示，社區(qū)3中度≥50的藥物品種數(shù)最多，度值普遍較高，藥物相互間也有較大的邊權(quán)重。經(jīng)專家確認，社區(qū)3包含的藥物組方是我院常用治療缺血性腦卒中恢復期的基礎方，分別由半夏白術(shù)天麻湯、補陽還五湯、天麻鉤藤飲、滌痰湯等經(jīng)方化裁所得。社區(qū)1、2的藥物均可隨證用作社區(qū)3藥物組方的補充。中風的病理性質(zhì)多為“本虛標實”“本虛”見于氣虛、陰虛、腎虛等，“標實”見于痰濁、瘀血等[21]。氣陰兩虛、瘀血阻絡是缺血性腦卒中恢復期的基本病機[22]。

我院在辨證論治治療缺血性腦卒中恢復期患者時，針對其病因病機，治則是標本兼治，治標有活血逐瘀、平肝息風、健脾利水、理氣化痰等，尤以活血逐瘀為主，治本有補氣健脾、補血養(yǎng)陰、補肝腎等。較大程度地改善了患者氣陰兩虛、瘀血阻絡、陰虛風動、風火夾痰等癥狀。實踐證明，我院臨床在治療缺血性腦卒中患者時，重視繼承傳統(tǒng)，善用這些經(jīng)方，推陳出新，取得很好的臨床效果。

研究通過應用復雜網(wǎng)絡分析方法，研究了我院臨床治療缺血性腦卒中恢復期的用藥規(guī)律，也為研究中醫(yī)傳統(tǒng)方劑在實際臨床應用的實用性、科學性提供了新的思路，但由于中老年患者病情大多較為復雜，故按納入標準和排除標準篩選最終納入研究的樣本數(shù)較小，臨床用藥仍須結(jié)合患者實際。