李盈盈，張宇，劉思鴻，吳浩南，唐丹麗

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，北京 100700；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700

瓜蔞薤白半夏湯最早見(jiàn)于《金匱要略?胸痹心痛短氣病脈證治》，方由瓜蔞、薤白、半夏、白酒（非現(xiàn)代白酒）組成，具有通陽(yáng)散結(jié)、祛痰寬胸、行氣止痛功效，是治療胸痹心痛的經(jīng)典方劑。研究表明，瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病心絞痛等心血管疾病療效確切，具有調(diào)節(jié)血脂、改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、減輕心肌纖維化等作用。近年來(lái)，瓜蔞薤白半夏湯相關(guān)研究進(jìn)展迅速。本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法梳理瓜蔞薤白半夏湯研究概況及該領(lǐng)域前沿動(dòng)態(tài)，分析存在的問(wèn)題，以期為相關(guān)研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（萬(wàn)方數(shù)據(jù)）、PubMed及Web of Science，檢索條件設(shè)置為“主題（精確）”，以（“瓜蔞薤白半夏湯”or“栝樓薤白半夏湯”or“栝蔞薤白半夏湯”or“瓜樓薤白半夏湯”）為檢索詞，檢索時(shí)間范圍為建庫(kù)至2021年11月30日。檢索日期為2021年11月30日。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①瓜蔞薤白半夏湯研究相關(guān)文獻(xiàn)；②公開發(fā)表的中、英文期刊文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類型為簡(jiǎn)訊、新聞報(bào)道、報(bào)紙、通知、聲明、學(xué)位論文、會(huì)議論文、二次文獻(xiàn)（系統(tǒng)評(píng)價(jià)或綜述）等；②已撤回文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)整理

根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后將文獻(xiàn)導(dǎo)入Excel2019。將“栝樓薤白半夏湯”“栝蔞薤白半夏湯”“瓜樓薤白半夏湯”等規(guī)范為“瓜蔞薤白半夏湯”。參照布拉德福文獻(xiàn)離散律方法，統(tǒng)計(jì)文獻(xiàn)的發(fā)文量、文獻(xiàn)類型、病癥名稱、涉及文獻(xiàn)頻次及來(lái)源期刊等，分析瓜蔞薤白半夏湯研究領(lǐng)域的發(fā)展規(guī)律和特征。為更精準(zhǔn)地分析瓜蔞薤白半夏湯近年研究熱點(diǎn)，選取近10年文獻(xiàn)，將文獻(xiàn)題錄數(shù)據(jù)以“Refworks”格式導(dǎo)出或轉(zhuǎn)換，保存格式為“download_***.txt”，再將數(shù)據(jù)導(dǎo)入 CiteSpace5.8.R1軟件，用軟件內(nèi)置 Data Import/Export功能進(jìn)行格式轉(zhuǎn)化。

1.4 數(shù)據(jù)分析

采用Cytoscape3.9.0軟件整合并構(gòu)建瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)。采用CiteSpace5.8.R1軟件進(jìn)行關(guān)鍵詞共現(xiàn)及聚類分析，參數(shù)設(shè)置如下：Time Slicing模塊，設(shè)置時(shí)間跨度為2011－2021年，時(shí)間分區(qū)以1年為單位，將節(jié)點(diǎn)類型（Node Type）設(shè)置為“Keywords”；對(duì)象間的連接強(qiáng)度（Link-Strength）選擇“Cosine”，范圍（Scope）選擇“With Slices”；數(shù)據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)（Selection Criteria）設(shè)置“TopN”為50，篩選出每1年中出現(xiàn)頻率最高的前50位關(guān)鍵詞。關(guān)鍵詞共現(xiàn)閾值設(shè)置為5，形成熱點(diǎn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)。選擇Log likelihood ratio（LLR）算法對(duì)瓜蔞薤白半夏湯相關(guān)關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析，標(biāo)記聚類標(biāo)簽并繪制時(shí)間線圖，進(jìn)行突現(xiàn)分析（Citation Burst），關(guān)鍵詞可視化分析裁剪方式選擇Pruning：Pathfinder。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分布

經(jīng)篩選，最終納入文獻(xiàn)986篇。1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)發(fā)文量分布見(jiàn)圖1。

圖1 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯發(fā)文量分布

首篇文獻(xiàn)發(fā)表于1960年，1960－1990年間發(fā)文量較小，共發(fā)表11篇文獻(xiàn)；1990－2000年發(fā)文量小波動(dòng)上升；進(jìn)入21世紀(jì)以后，發(fā)文量平穩(wěn)上升，2010年發(fā)文量驟降，之后出現(xiàn)波動(dòng)上升和直線上升的變化。2011－2020年平均發(fā)文量約為67篇/年，2020年處于高峰期，達(dá)106篇。2021年截至11月相關(guān)文獻(xiàn)為78篇，有小幅下降，可能與該年數(shù)據(jù)不完整及未完全更新有關(guān)。近年相關(guān)研究熱度整體呈上升趨勢(shì)。

2.2 來(lái)源期刊

986篇文獻(xiàn)來(lái)源于262種期刊，發(fā)文量≥12篇的期刊見(jiàn)表1。

表1 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)來(lái)源期刊（發(fā)文量≥12篇）

2.3 文獻(xiàn)類型

986篇文獻(xiàn)文獻(xiàn)類型分類情況見(jiàn)表2。其中臨床應(yīng)用類文獻(xiàn)最多（611篇，61.97%），其次為經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類文獻(xiàn)（268篇，27.18%），實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)數(shù)較少（62篇，6.29%），由此可見(jiàn)，瓜蔞薤白半夏湯臨床應(yīng)用廣泛且為其研究熱點(diǎn)及重點(diǎn)，而基礎(chǔ)研究尚處于起步階段，還有較大挖掘與探索空間。同時(shí)，隨著近年來(lái)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和數(shù)據(jù)挖掘方法的興起和成熟，相關(guān)文章逐漸增多，說(shuō)明方法學(xué)的發(fā)展使科研工作者能從多角度、多學(xué)科開展關(guān)于瓜蔞薤白半夏湯的研究。

表2 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯文獻(xiàn)類型

2.4 疾病類型

瓜蔞薤白半夏湯治療疾病類型涉及循環(huán)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，本研究以內(nèi)科、外科、兒科、精神病科、腫瘤科為分科依據(jù)，并取出現(xiàn)頻次較高的科目及疾病進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，瓜蔞薤白半夏湯治療內(nèi)科疾病文獻(xiàn)最多（862篇，95.57%），其次為外科疾病文獻(xiàn)（21篇，2.33%），而精神病科文獻(xiàn)（8篇，0.89%）、兒科文獻(xiàn)（6篇，0.67%）、腫瘤科文獻(xiàn)（5篇，0.55%）較少。內(nèi)科疾病種類繁多，選取≥3篇的內(nèi)科疾病進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表3。未計(jì)入的內(nèi)科疾病文獻(xiàn)為71篇，涉及36種病癥。

表3 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯文獻(xiàn)主要內(nèi)科疾病分布（≥3篇）

在主要內(nèi)科疾病分布中，雖然現(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合古籍文獻(xiàn)與臨床表現(xiàn)將冠心病歸屬于“胸痹心痛”范疇，但因胸痹心痛中醫(yī)證型復(fù)雜并且不能與冠心病的臨床癥狀完全對(duì)應(yīng)，故在統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)時(shí)將“胸痹心痛”與“冠心病”區(qū)分開，將其作為中醫(yī)病名單獨(dú)統(tǒng)計(jì)。涉及的內(nèi)科疾病前5位依次為冠心病、胸痹心痛、慢性阻塞性肺疾病、心力衰竭、高脂血癥，說(shuō)明瓜蔞薤白半夏湯在心血管疾病方面有較高的應(yīng)用價(jià)值。另外，血脂異常和糖尿病是發(fā)生冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，近年來(lái)有關(guān)瓜蔞薤白半夏湯治療糖尿病及其并發(fā)癥的文獻(xiàn)逐年增加，隨著臨床認(rèn)識(shí)和基礎(chǔ)研究的深入，瓜蔞薤白半夏湯臨床應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)展，在一定程度上體現(xiàn)了其多途徑、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)。

在瓜蔞薤白半夏湯治療外科疾病文獻(xiàn)中，以冠心病術(shù)后處理方面居多，其中經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后治療相關(guān)文獻(xiàn)9篇，說(shuō)明在新興手術(shù)治療發(fā)展的同時(shí)，中醫(yī)藥干預(yù)在冠心病介入圍手術(shù)期中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，這為中西醫(yī)結(jié)合治療冠心病的發(fā)展提供了新契機(jī)。

2.5 瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

986篇文獻(xiàn)中分析瓜蔞薤白半夏湯治療疾病作用機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)為62篇，提取并統(tǒng)計(jì)相關(guān)疾病和靶點(diǎn)，構(gòu)建瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)，見(jiàn)圖2。

圖2 1960－2021年瓜蔞薤白半夏湯實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)

62篇實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)按照研究方向進(jìn)行分類，心肌缺血實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)34篇，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡機(jī)制研究文獻(xiàn)6篇，改善脂質(zhì)代謝研究文獻(xiàn)5篇，治療動(dòng)脈粥樣硬化研究文獻(xiàn)7篇，肺動(dòng)脈高壓疾病機(jī)制研究文獻(xiàn)5篇，其他方向（如抑制心肌纖維化、抗氧化應(yīng)激等）研究文獻(xiàn)共5篇。表明該領(lǐng)域?qū)嶒?yàn)研究方向主要集中于治療心肌缺血。

由圖2可知，瓜蔞薤白半夏湯藥理作用靶點(diǎn)多集中于對(duì)心肌缺血的影響，高頻靶點(diǎn)有SOD（6次）、Bax（5次）、NO（5次）、Bcl-2（4次）、ox-LDL（3次）等。提示瓜蔞薤白半夏湯可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡、影響脂質(zhì)代謝、改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗氧化、抗炎等多途徑、多靶點(diǎn)防治冠心病、高脂血癥、慢性阻塞性肺疾病等多種疾病。但與臨床研究相比，藥理實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)較少，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏深入分析，方向較局限，提示瓜蔞薤白半夏湯的作用機(jī)制亟待進(jìn)一步研究。

2.6 關(guān)鍵詞

繪制瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)包括節(jié)點(diǎn)343個(gè)、連線529條，視圖密度為0.006 8，在共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)基礎(chǔ)上，采用LLR檢驗(yàn)算法進(jìn)行聚類分析，見(jiàn)圖3?？梢钥闯觯鲜V薤白半夏湯研究領(lǐng)域關(guān)鍵詞共形成10個(gè)聚類，研究主要集中在瓜蔞薤白半夏湯對(duì)胸痹、冠心病、心悸、心力衰竭的臨床治療效果研究，以及各醫(yī)家臨床應(yīng)用瓜蔞薤白半夏湯的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)。

圖3 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

高頻關(guān)鍵詞分布顯示，“冠心病”出現(xiàn)頻次最高（182次），結(jié)合其他關(guān)鍵詞可知瓜蔞薤白半夏湯主要應(yīng)用于臨床研究，見(jiàn)表4。繪制關(guān)鍵詞聚類時(shí)間線圖譜（見(jiàn)圖4），并對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)分析，見(jiàn)圖5。

圖4 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間線（頻次≥5）

圖5 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞（前10位）

表4 2011－2021年瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)高頻關(guān)鍵詞（頻次＞10）

2011－2013年，瓜蔞薤白半夏湯研究以“張仲景”“金匱要略”“經(jīng)方”“辨證論治”“宣痰通陽(yáng)”“活血化瘀”等關(guān)鍵詞為熱點(diǎn)，表明這一時(shí)期的研究重點(diǎn)之一為探討瓜蔞薤白半夏湯的中醫(yī)基礎(chǔ)理論。在臨床研究方面，關(guān)鍵詞“高脂血癥”“心律失?！钡某霈F(xiàn)說(shuō)明該方的臨床應(yīng)用范圍在冠心病基礎(chǔ)上有所擴(kuò)展；在實(shí)驗(yàn)研究方面，出現(xiàn)了“大鼠”“Bax”等關(guān)鍵詞，表示這一時(shí)期實(shí)驗(yàn)研究主要集中于細(xì)胞凋亡；“生脈散”作為突現(xiàn)關(guān)鍵詞說(shuō)明臨證應(yīng)用瓜蔞薤白半夏湯寬胸化痰的同時(shí)兼以益氣斂陰。2013－2016年，臨床研究主要集中在瓜蔞薤白半夏湯合方治療心肌梗死、肺心病、抑郁癥等疾病方面。在此期間關(guān)鍵詞“心功能”等的出現(xiàn)和突現(xiàn)關(guān)鍵詞“硝酸甘油”說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合治療的興起，其中隨機(jī)平行對(duì)照研究的出現(xiàn)表示臨床研究方法更加規(guī)范化，試驗(yàn)結(jié)果可信度大大提高；在實(shí)驗(yàn)研究中，關(guān)鍵詞“丙二醛”的出現(xiàn)表明該時(shí)期對(duì)于瓜蔞薤白半夏湯抗氧化應(yīng)激作用機(jī)制的研究較為集中。2016－2019年，瓜蔞薤白半夏湯的臨床研究集中在糖尿病治療、學(xué)術(shù)探討、名醫(yī)學(xué)術(shù)思想臨床價(jià)值及用方關(guān)聯(lián)規(guī)則方面。說(shuō)明隨著研究的不斷深入，糖尿病并發(fā)心血管疾病逐漸成為瓜蔞薤白半夏湯的研究熱點(diǎn)，而對(duì)名醫(yī)用方用藥經(jīng)驗(yàn)的剖析則證明該方在臨床應(yīng)用上已逐步形成體系，對(duì)瓜蔞薤白半夏湯臨床應(yīng)用的規(guī)范化有重要意義。2019－2021年，臨床研究以瓜蔞薤白半夏湯配合針灸治療為主，針對(duì)瓜蔞薤白半夏湯治療冠心病信號(hào)通路的研究也成為熱點(diǎn)。這一時(shí)期針對(duì)用藥規(guī)律和聚類分析的研究也逐漸增加，其中以劉紅旭教授團(tuán)隊(duì)在該領(lǐng)域的研究最具代表性。婁妍等收集整理劉紅旭教授及其他著名醫(yī)家治療心血管疾病的病例，并應(yīng)用軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘以客觀分析治療經(jīng)驗(yàn)和用藥規(guī)律，對(duì)于瓜蔞薤白半夏湯組方用藥的規(guī)范化和指導(dǎo)臨床治療心血管疾病具有重大意義。

3 討論

本研究通過(guò)文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)瓜蔞薤白半夏湯研究文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析。從文獻(xiàn)年代分布看，2010年前發(fā)文量穩(wěn)定但發(fā)文量較少，2010年后至今發(fā)文量明顯增加并呈波動(dòng)增長(zhǎng)趨勢(shì)，說(shuō)明近10年來(lái)對(duì)經(jīng)典名方的應(yīng)用和基礎(chǔ)研究逐步深入。從來(lái)源期刊看，《實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志》發(fā)文最多但未形成其核心期刊，高質(zhì)量文章相對(duì)匱乏說(shuō)明該方的學(xué)術(shù)研究影響力有待提高。從文獻(xiàn)類型及疾病分布來(lái)看，臨床研究為瓜蔞薤白半夏湯主要研究方向，且以治療內(nèi)科疾病為主。從疾病分布看，以心血管疾病為主，這與“胸痹不得臥，心痛徹背者，瓜蔞薤白半夏湯主之”的主治相符。除內(nèi)科外的疾病雖有涉及，但種類和數(shù)量較少，通過(guò)分析研究主題和熱點(diǎn)也印證了以上結(jié)論。從關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析看，瓜蔞薤白半夏湯多被用于治療冠心病，且多與其他方劑和中藥加減應(yīng)用。研究表明，在治療心肌缺血再灌注損傷時(shí)化痰法和補(bǔ)氣法均能改善大鼠心肌細(xì)胞凋亡；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后胸痛臨床診斷為胸痹心痛，并多見(jiàn)本虛標(biāo)實(shí)，術(shù)后傷氣者多見(jiàn)，故臨床常用瓜蔞薤白半夏湯合保元湯治療，并有極佳的臨床效果。此外，瓜蔞薤白半夏湯的藥理實(shí)驗(yàn)研究較臨床研究少，現(xiàn)代科學(xué)依據(jù)尚不充實(shí)，限制了其更高水平的開發(fā)利用和臨床適應(yīng)證的拓展。

瓜蔞薤白半夏湯-疾病-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)顯示，瓜蔞薤白半夏湯藥理實(shí)驗(yàn)研究熱點(diǎn)主要集中于治療心肌缺血領(lǐng)域，其作用機(jī)制涉及抑制心肌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗氧化應(yīng)激及抗炎。研究表明，瓜蔞薤白半夏湯能通過(guò)激活p38MAPK或PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路發(fā)揮抑制細(xì)胞凋亡、改善心肌缺血的作用，還可通過(guò)抑制炎癥信號(hào)通路NF-κB，提高JAK-STAT信號(hào)通路表達(dá)，干預(yù)IL-1β、IL-6、IL-10基因表達(dá)等多方面保護(hù)缺血心肌。實(shí)驗(yàn)研究顯示，瓜蔞薤白半夏湯可增強(qiáng)心肌缺血后SOD活性并降低血清脂質(zhì)過(guò)氧化物含量，對(duì)缺血心肌起到保護(hù)作用。瓜蔞薤白半夏湯還可通過(guò)干預(yù)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膐x-LDL/Lox-1通路以改善動(dòng)脈粥樣硬化，通過(guò)作用于ET、VEGF、NO等靶點(diǎn)以改善血管內(nèi)皮功能。近年來(lái)，隨著心肌細(xì)胞再生、自噬反應(yīng)、腸道菌群等心血管疾病相關(guān)機(jī)制研究的深入，中醫(yī)藥通過(guò)多靶點(diǎn)防治復(fù)雜疾病的優(yōu)勢(shì)日益顯現(xiàn)，這為繼續(xù)挖掘瓜蔞薤白半夏湯的藥理作用靶點(diǎn)提供了新視角。此外，應(yīng)重視瓜蔞薤白半夏湯的毒理研究，構(gòu)建完善的安全性評(píng)價(jià)體系，獲得安全性數(shù)據(jù)，有助于其進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

瓜蔞薤白半夏湯作為治療胸痹經(jīng)典方，療效確切，已收錄于《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。為更好地挖掘并發(fā)揮其價(jià)值，筆者建議：①以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，開展藥理學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科交叉整合研究，更系統(tǒng)、全面地闡明該方的物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物靶點(diǎn)、作用機(jī)制，明確其對(duì)復(fù)雜機(jī)體的作用機(jī)制，揭示瓜蔞薤白半夏湯防病、治病的科學(xué)內(nèi)涵；②瓜蔞薤白半夏湯初載至今歷史悠久，方中關(guān)鍵信息已有較大變化，系統(tǒng)梳理、考證藥物炮制、處方劑量、制法用法等方劑關(guān)鍵信息，將為該方的臨床應(yīng)用與相關(guān)產(chǎn)品開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。