張正媚，高宏杰，王梅杰，程亞清，曲海順，張獻(xiàn)之，廖春滿，李靖

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700；

2.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700；

3.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京 100078；4.廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院，廣西 南寧 530021

芍藥最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，赤、白芍之分首見于梁代陶弘景所著《本草經(jīng)集注》，書中指出“白者質(zhì)優(yōu)……赤者小利”。《雷公炮制藥性解》較早對赤、白芍的功效作出區(qū)分，載白芍“味酸苦，性微寒有小毒，入肝經(jīng)。主怒氣傷肝，胸腹中積聚，腰臍間瘀血，腹痛下痢，目疾崩漏，調(diào)經(jīng)安胎”。2020年版《中華人民共和國藥典》（一部）載：白芍為毛茛科植物芍藥（栽培種）Pall.的根，具有養(yǎng)血調(diào)經(jīng)、斂陰止汗、柔肝止痛、平抑肝陽等功效。白芍總苷自白芍干燥根中提取，由芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷、苯甲酰芍藥苷5種單體組成，具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，在治療自身免疫性疾病、炎癥性疾病方面有重要作用。

白芍總苷自被提取并應(yīng)用至今，相關(guān)研究成果頗豐。本研究采用可視化軟件VOSviewer和CiteSpace對白芍總苷相關(guān)中文文獻(xiàn)進(jìn)行分析，梳理并總結(jié)其研究現(xiàn)狀和研究熱點(diǎn)，以期為該領(lǐng)域進(jìn)一步深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源與檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國知識(shí)資源總庫（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普網(wǎng)）、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫（萬方數(shù)據(jù)），以主題＝（“白芍總苷”O(jiān)R“白芍總甙”O(jiān)R“帕夫林”）進(jìn)行檢索，選取期刊論文及學(xué)位論文；時(shí)間范圍為建庫至2021年7月31日，檢索日期為2021年8月1日，排除會(huì)議論文、新聞報(bào)紙類型的文獻(xiàn)，排除重復(fù)發(fā)表的論文，將文獻(xiàn)以NoteExpress格式導(dǎo)出。

1.2 數(shù)據(jù)錄入

由2名研究者獨(dú)立利用NoteExpress3.4.0.8878軟件對文獻(xiàn)去重并閱讀文獻(xiàn)摘要，排除不相關(guān)研究，提取文獻(xiàn)標(biāo)題、作者、來源期刊、發(fā)表年份、關(guān)鍵詞等信息，若2人意見不同，與第3名研究者共同討論決定。將納入文獻(xiàn)以Refworks形式導(dǎo)出。合并并規(guī)范相同意義的關(guān)鍵詞，如將“白芍總苷膠囊”“白芍總甙”“帕夫林”規(guī)范為“白芍總苷”。

1.3 數(shù)據(jù)分析

分析高頻關(guān)鍵詞可在一定程度上了解該學(xué)科研究熱點(diǎn)分布情況，有助于預(yù)測研究前沿。采用VOSviewer1.6.17軟件對頻次≥5次的關(guān)鍵詞進(jìn)行共現(xiàn)分析，構(gòu)建可視化網(wǎng)絡(luò)。采用CiteSpace5.8.R1軟件對關(guān)鍵詞進(jìn)行聚類分析及突現(xiàn)分析。參數(shù)設(shè)置：Time Slicing（時(shí)間分區(qū)）為1988－2021年；Years Per Slice（時(shí)間切片）為1；Node Types（節(jié)點(diǎn)類型）為Keyword；Minimum Duration（最短持續(xù)時(shí)間）為1。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分布

經(jīng)篩選，最終納入文獻(xiàn)1 465篇，其中期刊文獻(xiàn)1 289篇，學(xué)位論文176篇，見圖1。白芍總苷研究文獻(xiàn)數(shù)量在近30年總體呈波動(dòng)上升趨勢，可分為3階段。①研究初始階段：1988－2003年發(fā)文量較小，年發(fā)文量均小于20篇；②快速發(fā)展階段：2003－2012年發(fā)文量快速增加；③平穩(wěn)波動(dòng)階段：2013－2020年發(fā)文較多且較穩(wěn)定，其中2015年發(fā)文最多（118篇）。

圖1 1 465篇白芍總苷研究文獻(xiàn)發(fā)文時(shí)間分布

2.2 來源期刊

1 289篇期刊文獻(xiàn)來源于435種期刊，其中發(fā)文量≤3篇的期刊有327種（501篇，38.87%）。發(fā)文量≥10篇的期刊有17種（287篇，22.27%）。發(fā)文量前11位的期刊情況見表1。

表1 1 289篇白芍總苷研究文獻(xiàn)來源期刊（前11位）

2.3 作者合作情況

1 465篇文獻(xiàn)中，發(fā)文作者共3 200位。根據(jù)普賴斯定律，確定N＝0.749×■41＝4.79≈5。計(jì)算得出發(fā)文量≥5篇的核心作者有65名，共發(fā)文522篇，約占總發(fā)文量的35%。發(fā)文量前5位的作者有徐叔云（41篇）、魏偉（34篇）、陳敏珠（32篇）、吳永貴（16篇）、王斌（15篇）。

構(gòu)建核心作者網(wǎng)絡(luò)并繪制密度視圖，見圖2。65名作者共形成20個(gè)聚類，各聚類中作者數(shù)量為1～8人。圖2以中上部聚類顏色較深，提示這些聚類中作者聯(lián)系較為緊密；網(wǎng)絡(luò)邊緣顏色最淡，有6個(gè)聚類的作者數(shù)量僅1人，提示團(tuán)隊(duì)合作較少；聚類之間僅作者徐叔云、魏偉所在的2個(gè)聚類存在聯(lián)系。

圖2 1 465篇白芍總苷研究文獻(xiàn)核心作者密度視圖（發(fā)文量≥5篇）

2.4 關(guān)鍵詞

對2 049個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行分析并構(gòu)建共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)，見圖3。該網(wǎng)絡(luò)包括163個(gè)節(jié)點(diǎn)、1 092條邊，共形成13個(gè)簇，總連接強(qiáng)度為4 148。

圖3 1 465篇白芍總苷研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

參照聚類結(jié)果，對主要聚類中的關(guān)鍵詞進(jìn)行總結(jié)，各研究主題見表2。納入文獻(xiàn)可歸納為以下幾個(gè)研究主題：白芍總苷治療風(fēng)濕免疫性疾病的臨床研究及作用機(jī)制、白芍總苷治療皮膚黏膜疾病的臨床研究及作用機(jī)制、白芍總苷對糖尿病腎病的作用機(jī)制、白芍總苷的藥理作用、白芍有效成分提取及質(zhì)量控制。

表2 1 465篇白芍總苷研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞聚類及主題（頻次≥5）

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析基礎(chǔ)上，根據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)的時(shí)間（所在文獻(xiàn)發(fā)表年份的平均值）構(gòu)建關(guān)鍵詞時(shí)間疊加網(wǎng)絡(luò)，見圖4。分析可知，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、濕疹、有效性、中西醫(yī)結(jié)合治療、缺血性腦損傷、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、信號(hào)通路、炎癥因子等為2016年以來的研究前沿?zé)狳c(diǎn)。

圖4 1 465篇白芍總苷研究文獻(xiàn)關(guān)鍵詞時(shí)間網(wǎng)絡(luò)（頻次≥5）

關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析能夠探測出相應(yīng)時(shí)間節(jié)點(diǎn)里頻數(shù)變化率高的關(guān)鍵詞，確定該學(xué)科研究領(lǐng)域的前沿內(nèi)容。在剔除關(guān)鍵詞“白芍總苷”后，共發(fā)現(xiàn)23個(gè)突現(xiàn)詞（見圖5）。結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)可知，1989－2010年的研究熱點(diǎn)以白芍總苷的免疫調(diào)節(jié)等藥理作用機(jī)制研究為主；2004年開始，研究熱點(diǎn)集中在白芍總苷與其他藥物的聯(lián)合治療，如與抗炎藥物柳氮磺吡啶及免疫抑制劑甲氨蝶呤、來氟米特等聯(lián)合應(yīng)用；2009－2021年文獻(xiàn)研究熱點(diǎn)為白芍總苷治療皮膚科疾病、風(fēng)濕免疫性疾病的有效性、安全性及作用機(jī)制；另外，2020年開始出現(xiàn)白芍總苷對缺血性腦損傷的保護(hù)機(jī)制這一研究熱點(diǎn)。

圖5 1 465篇白芍總苷研究文獻(xiàn)突現(xiàn)關(guān)鍵詞

3 討論

本領(lǐng)域研究呈以下特點(diǎn)：①研究類型由最初的機(jī)制研究、有效成分提取為主擴(kuò)大到臨床研究、實(shí)驗(yàn)研究、循證評(píng)價(jià)并重的多層次、多角度研究；②研究涉及疾病領(lǐng)域廣泛；③臨床研究以小樣本、單中心隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)為主，而真實(shí)世界研究、隊(duì)列研究較少。

3.1 作者合作情況及來源期刊

致力于白芍總苷相關(guān)研究的學(xué)者日益增多，形成了以徐叔云、魏偉、吳永貴、鄭琳穎等為團(tuán)隊(duì)帶頭人的多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)，以上團(tuán)隊(duì)分別來自安徽醫(yī)科大學(xué)、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院及廣州市中醫(yī)院，研究方向集中于白芍總苷的藥理機(jī)制。結(jié)合作者發(fā)文量及密度視圖可知，與他人合作緊密的作者發(fā)文量更多，可見團(tuán)隊(duì)合作存在明顯優(yōu)勢。圖2提示，團(tuán)隊(duì)內(nèi)部合作及跨團(tuán)隊(duì)合作交流仍有極大發(fā)展空間。白芍總苷相關(guān)文獻(xiàn)前11位來源期刊中包括3種皮膚病?？破诳?、1種風(fēng)濕病學(xué)?？破诳?種藥理學(xué)期刊，在一定程度上反映白芍總苷的藥理作用機(jī)制及白芍總苷在皮膚科疾病、風(fēng)濕免疫性疾病方面有廣泛的研究與應(yīng)用前景。

3.2 研究熱點(diǎn)主題

3.2.1 白芍總苷治療風(fēng)濕免疫性疾病的臨床應(yīng)用價(jià)值

圖3中聚類#3、#5以“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“干燥綜合征”“中西醫(yī)結(jié)合療法”“甲氨蝶呤”“柳氮磺吡啶”“硫酸羥氯喹”節(jié)點(diǎn)最為突出，提示白芍總苷與甲氨蝶呤、來氟米特等抗風(fēng)濕藥聯(lián)合治療風(fēng)濕免疫性疾病是目前研究熱點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究表明，白芍總苷可減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎模型小鼠的炎癥反應(yīng)；改善干燥綜合征小鼠頜下腺病理損害，調(diào)節(jié)免疫；降低強(qiáng)直性脊柱炎模型干細(xì)胞的成骨分化能力。Meta分析結(jié)果顯示，與白芍總苷聯(lián)合治療的效果明顯優(yōu)于單用抗炎或免疫抑制劑，療效評(píng)價(jià)指標(biāo)為患者的癥狀積分以及血清細(xì)胞因子（如白細(xì)胞介素、干擾素-γ、腫瘤壞死因子）水平；聯(lián)合治療還可減少不良事件的發(fā)生，具有增效減毒的作用。針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡，早期Meta分析結(jié)果顯示，白芍總苷輔助治療可有效降低患者的血沉、C反應(yīng)蛋白、抗核抗體等指標(biāo)，但基于高質(zhì)量臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)仍需完善。

3.2.2 白芍總苷在皮膚黏膜疾病的應(yīng)用價(jià)值

圖3中聚類#2、#4、#9以“安全性”“銀屑病”“尋常型銀屑病”“慢性濕疹”“口腔扁平苔蘚”及其周圍“曲安奈德”“左西替利嗪”“炎性因子”“腫瘤壞死因子-α”等節(jié)點(diǎn)較突出，提示白芍總苷在皮膚黏膜疾病的臨床應(yīng)用為目前研究熱點(diǎn)。近年來，循證醫(yī)學(xué)在中醫(yī)學(xué)領(lǐng)域快速發(fā)展，白芍總苷治療皮膚黏膜疾病有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)逐漸增多，為白芍總苷的臨床應(yīng)用提供了可靠證據(jù)。皮膚黏膜疾病的反復(fù)發(fā)作是治療的難點(diǎn)，有臨床研究表明，白芍總苷的長療程應(yīng)用可縮短治療時(shí)間，減少疾病的復(fù)發(fā)。目前，白芍總苷輔助治療銀屑病、口腔扁平苔蘚、慢性蕁麻疹的有效性和安全性均有較可靠的臨床依據(jù)。但白芍總苷在該領(lǐng)域的實(shí)驗(yàn)研究較少，有網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究分析了白芍總苷治療口腔扁平苔蘚的作用靶點(diǎn)，為今后的實(shí)驗(yàn)研究提供了理論依據(jù)和參考。

3.2.3 白芍總苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)機(jī)制

圖3中“大鼠”“糖尿病腎病”節(jié)點(diǎn)與周圍“巨噬細(xì)胞”“糖尿病”“氧化應(yīng)激”“信號(hào)通路”“血液流變學(xué)”等節(jié)點(diǎn)較突出，提示白芍總苷對糖尿病腎病大鼠腎臟的保護(hù)機(jī)制為研究熱點(diǎn)。近年隨著糖尿病發(fā)病率升高，糖尿病腎病的發(fā)病率也逐年升高，該病起病隱匿，極易進(jìn)展為終末期腎臟病，西醫(yī)以支持治療為主，疾病后期需腎臟替代治療，極大降低了患者的生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可抑制糖尿病大鼠腎組織Toll樣受體（Toll-like receptors，TLR）信號(hào)通路，從而減輕糖尿病大鼠早期腎臟損害；可下調(diào)糖尿病腎病大鼠腎組織單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）與結(jié)締組織生長因子（CTGF）表達(dá)水平，抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路活化，改善腎組織炎癥，減輕足細(xì)胞損傷；可通過提高硫氧還蛋白表達(dá)、抑制Trx相互作用蛋白表達(dá)來減少活性氧生成，從而保護(hù)腎臟。臨床研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可降低糖尿病腎病患者血清TNF-α、MCP-1、TGF-β1、CTGF、NF-κB水平，抑制炎癥反應(yīng)，減少尿蛋白，延緩疾病進(jìn)展。但白芍總苷治療糖尿病腎病的臨床證據(jù)較少，今后可進(jìn)一步開展相關(guān)研究以評(píng)價(jià)其臨床療效。

3.3 研究前沿主題

圖4中“氧化應(yīng)激”“信號(hào)通路”“缺血性腦損傷”“慢性濕疹”“復(fù)發(fā)性口腔潰瘍”“炎癥因子”等節(jié)點(diǎn)顏色最明亮，結(jié)合圖5可知，白芍總苷的研究前沿集中在抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)控信號(hào)通路、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用以及臨床應(yīng)用證據(jù)方面。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白芍總苷可通過抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及調(diào)控相關(guān)蛋白（如腦組織閉合蛋白、閉鎖連接蛋白-1）表達(dá)的作用，對缺血性腦損傷大鼠血腦屏障起到一定保護(hù)作用；白芍總苷中的主要成分芍藥苷可抑制NLRP3炎癥體信號(hào)通路分子的表達(dá)、減輕炎癥反應(yīng)，對腦缺血再灌注損傷大鼠起到神經(jīng)保護(hù)作用，亦可顯著降低過氧化氫誘導(dǎo)的人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞損傷，其機(jī)制可能與調(diào)控PINK1-Parkin介導(dǎo)的線粒體自噬途徑相關(guān)，有望在阿爾茨海默病的治療中發(fā)揮作用。另外，白芍總苷可通過抑制大鼠高遷移率族蛋白1、晚期糖基化終產(chǎn)物受體信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，起到改善非酒精性脂肪性肝病大鼠糖脂代謝異常、拮抗胰島素抵抗、改善肝功能的作用。針對白芍總苷的前沿臨床研究集中于聯(lián)合用藥、療效分析及安全性評(píng)估等。大量臨床資料顯示，白芍總苷通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫等作用，被廣泛應(yīng)用于風(fēng)濕免疫性疾病及皮膚黏膜疾病的輔助治療，具有增效減毒的作用，極大發(fā)揮了中西醫(yī)協(xié)同治療的優(yōu)勢，臨床證據(jù)較為充分。白芍總苷通過發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫等作用，或有應(yīng)用于腎小球腎炎、自身免疫性肝病等自身免疫性疾病的價(jià)值。

4 結(jié)語

本研究采用VOSviewer1.6.17和CiteSpace5.8.R1軟件，較直觀展示了白芍總苷研究現(xiàn)狀、熱點(diǎn)和前沿，根據(jù)研究結(jié)果，筆者提出以下建議：第一，加強(qiáng)各研究團(tuán)隊(duì)間的交流合作，優(yōu)勢互補(bǔ)，開展大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究；第二，對臨床試驗(yàn)的研究對象進(jìn)行長期隨訪，以評(píng)價(jià)白芍總苷的長期療效和安全性；第三，完善基于高質(zhì)量白芍總苷臨床研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。此外，白芍總苷通過抗炎、抗氧化應(yīng)激、免疫調(diào)節(jié)作用，有望在更多炎癥性疾病（如潰瘍性結(jié)腸炎）、自身免疫性疾病（如膜性腎病、IgA腎病等）、神經(jīng)內(nèi)科疾?。ㄈ缛毖阅X損傷）的治療中發(fā)揮積極作用。本研究尚存在不足之處，因檢索到的英文文獻(xiàn)較少，未對白芍總苷英文文獻(xiàn)進(jìn)行可視化分析，研究結(jié)果不夠全面。今后需更完善的研究方案，力求更全面地探析白芍總苷的研究熱點(diǎn)與進(jìn)展。