夏亞茹，何學(xué)斌，呂 萍，馬勝強(qiáng)，崔旭東，高義民

（1.西安交通大學(xué) 金屬材料強(qiáng)度國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，陜西西安 710049;2.陜西省四主體一聯(lián)合鋅基新材料校企聯(lián)合研究中心，陜西西安 710049;3.陜西鋅業(yè)有限公司，陜西商洛 726007）

0 引言

在過去的二十年中，生物可降解合金在臨床應(yīng)用尤其是骨釘、骨板、心血管支架等方面被廣泛研究，以滿足人體這些部位愈合及康復(fù)后必須再次取出永久性臨床植入物的臨床要求。鎂（Mg）和鐵（Fe）及其合金作為可吸收醫(yī)學(xué)應(yīng)用的候選材料被廣泛研究。盡管鎂基材料具有出色的生物相容性和低血栓形成性，但在生理環(huán)境中腐蝕速率較快，導(dǎo)致植入物的機(jī)械完整性在骨愈合早期就失效。同時(shí)，鎂合金較快的腐蝕會(huì)產(chǎn)生大量氫氣，釋放在植入物周圍或皮膚組織層而形成氣泡，引發(fā)嚴(yán)重的細(xì)胞組織炎癥和嚴(yán)重?fù)p傷。目前，可通過合金化、熱機(jī)械加工和表面修飾技術(shù)來改善鎂基材料的力學(xué)性能和腐蝕過快問題，但鎂基材料仍遠(yuǎn)未達(dá)到可降解金屬材料植入人體的愈合周期。與鎂基材料相比，鐵基材料具有優(yōu)異的機(jī)械性能，但在生理環(huán)境中的降解速率過慢，導(dǎo)致植入物在達(dá)到服役目的后不能被降解，通常需要二次手術(shù)取出[1]，而且鐵的腐蝕產(chǎn)物在生理環(huán)境中趨于穩(wěn)定，長期滯留在體內(nèi)，可能引起代謝并發(fā)癥及綜合征[2]。

2013 年，鋅（Zn）被引入作為Mg 和Fe 的替代品，主要是因?yàn)閆n 不僅是人體必需的元素，而且在模擬體液生理環(huán)境中的腐蝕速率適中且不會(huì)產(chǎn)生氫氣[3]。Zn 的標(biāo)準(zhǔn)電極電位為-0.76V，介于Mg（-2.37V）和Fe（-0.44V）之間[4]，從而為植入材料提供適宜的腐蝕速率。三種合金的機(jī)械性能及腐蝕速率比較如圖1 和圖2 所示[5]。純Zn 的力學(xué)性能較差，抗壓強(qiáng)度小于20MPa，延伸率僅為0.2%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到臨床的需求[6]。據(jù)報(bào)道，理想的生物可降解支架材料及骨釘、骨板等醫(yī)療器械應(yīng)表現(xiàn)出的拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長率分別超過300MPa 和25%[7]。研究人員通常利用合金化手段獲得機(jī)械性能優(yōu)異的鋅合金，并進(jìn)一步進(jìn)行熱機(jī)械加工來提高其綜合性能。基于此，本文總結(jié)回顧了在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中生物可降解鋅及鋅合金在人體的生物毒性、生物相容性、加工工藝、冶金學(xué)以及機(jī)械和腐蝕性能方面的最新研究進(jìn)展，并且介紹了鋅基材料在臨床上的應(yīng)用，分析了瓶頸及其發(fā)展趨勢(shì)。

圖2 三種合金的腐蝕速率比較[5]

1 鋅的毒理學(xué)研究

鋅是目前公認(rèn)的人體最多的必需營養(yǎng)元素之一，它存在于所有器官、組織、體液和身體分泌物中。鋅在人體的生化功能和生命代謝中起著重要的作用，例如，細(xì)胞分裂、生長、傷口的愈合和碳水化合物的分解[8]，特別是鋅參與人體生理活動(dòng)的各種酶反應(yīng)，因此，鋅缺乏會(huì)引發(fā)人體多種健康問題。早在1961 年伊朗就發(fā)現(xiàn)，伊朗農(nóng)民的飲食缺乏鋅，導(dǎo)致伊朗農(nóng)民患有一系列綜合征，包括貧血、性腺機(jī)能低下和侏儒癥等[3]。但需要注意的是，過量的鋅會(huì)造成神經(jīng)毒性和大腦損傷。鋅主要以Zn2+形式存在于人體中，在人的真核細(xì)胞中的最佳濃度約為10ng/L，當(dāng)Zn2+低于0.06ng/L 或高于60ng/L 時(shí)會(huì)觸發(fā)細(xì)胞凋亡和誘導(dǎo)毒性作用[9]。因此，對(duì)于可降解鋅合金植入物，其腐蝕引起額外的鋅進(jìn)入血液，要合理的控制其腐蝕速度和誘導(dǎo)Zn2+排泄，以避免Zn2+的累積而誘發(fā)全身毒性。

一般來說，攝入過量的鋅會(huì)由腎臟以尿液、糞便等排泄物的形式代謝排出體外，但值得注意的是，當(dāng)鋅的攝入量超過正常所需量的10～20 倍時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不利影響，超過40～50 倍時(shí)會(huì)出現(xiàn)急性中毒現(xiàn)象。有報(bào)道指出，人體對(duì)于鋅的毒性耐受度要遠(yuǎn)小于對(duì)鎂的毒性耐受度，如要將鋅用于骨科內(nèi)植入材料治療骨科創(chuàng)傷，則需要避免局部鋅合金內(nèi)固定物降解導(dǎo)致高濃度Zn2+的聚集，從而減少其對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性的影響，并保證其釋放的Zn2+能保持成骨作用[28]。

2 鋅合金的生物相容性

2.1 體內(nèi)生物相容性研究

目前的體內(nèi)研究主要使用的是動(dòng)物，如老鼠和兔子等，也有少量使用豬作為研究對(duì)象來代替人模擬實(shí)驗(yàn)。眾所周知，體內(nèi)植入實(shí)驗(yàn)涉及成本較高、實(shí)驗(yàn)復(fù)雜，但是相比于體外生物相容性更具有研究?jī)r(jià)值。已有的動(dòng)物研究表明，鋅的植入物在骨骼和血管組織中具有出色的體內(nèi)生物相容性。Xiao[10]等人對(duì)純Zn 和Zn-0.05Mg（wt.%）進(jìn)行了體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，在植入兔股骨軸長達(dá)6 個(gè)月后顯示出均勻的降解速率，并且沒有出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，同時(shí)在植入物和骨的界面處形成了新的骨組織，這表明，鋅具有明顯的刺激成骨的性能和優(yōu)異的生物相容性。此外，鋅對(duì)大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有很強(qiáng)的抗菌活性。Li[11]等人研究表明，Zn-1X（wt.%）（X=Mg、Ca、Sr）作為骨針植入到小鼠股骨，經(jīng)過兩個(gè)月的誘導(dǎo)成骨，發(fā)現(xiàn)在誘導(dǎo)期間基本保持了骨針的完整性，并且沒有在手術(shù)部位及周圍觀察到炎癥，這也進(jìn)一步表明，鋅具有良好的生物兼容性。而Jin[12]等人在評(píng)估體內(nèi)可降解的血管裝置時(shí)發(fā)現(xiàn)，在大鼠腹部動(dòng)脈植入Zn-xMg（x=0.002wt.%、0.005wt.%和0.08wt.%）線長達(dá)11 個(gè)月后，鋅合金中的Mg2Zn11顆粒物的體積分?jǐn)?shù)隨著Mg 含量的增加而增加，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞活性，從而降低了生物相容性。顯然，金屬間化合物Mg2Zn11顆粒物的存在不利于鋅合金的生物相容性。此外，Su[13]等人報(bào)道了在兔子腹部主動(dòng)脈植入鋅支架1 個(gè)月后，支架表面和血管腔組織之間的降解層較為均勻，并未觀察到其他結(jié)締組織，表明鋅支架具有優(yōu)異的生物相容性。

2.2 體外生物相容性研究

一般來說，體外研究對(duì)于Zn2+濃度效應(yīng)方面是一致的，體外細(xì)胞反應(yīng)取決于許多外部因素，如細(xì)胞系、血清類型等，這使得鋅及鋅合金的體外細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果受到萃取介質(zhì)的影響，因此在不同細(xì)胞活性的研究中結(jié)果可能不一致，應(yīng)該重新審視用于細(xì)胞毒性評(píng)估的提取培養(yǎng)基的選擇，以便于更為合理地評(píng)估可降解鋅合金的生物相容性[14]。Ma[15]等人研究了Zn2+集中在人冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞長達(dá)24h 的效果，結(jié)果表明，Zn2+的濃度低于80μM時(shí)促進(jìn)細(xì)胞活性、增殖、黏附和遷移，而暴露于較高Zn2+濃度（80～120μM）表現(xiàn)出相反的細(xì)胞行為，不利于血管生成，容易引發(fā)炎癥。

通過體內(nèi)、體外研究表明，生物鋅合金具有較為理想的生物相容性，避免了永久性植入物的應(yīng)力屏蔽、組織周圍金屬堆積、二次手術(shù)等問題，在骨骼和血管方面具有較大潛力，但植入人體還需展開進(jìn)一步的生物綜合性能評(píng)估的研究工作。

3 生物鋅合金加工技術(shù)

將液態(tài)合金澆注到所需零件相適應(yīng)的鑄型空腔內(nèi)，使其凝固、冷卻，這種生產(chǎn)零件（毛坯或成品）的過程稱為鑄造[16]。鑄造可以分為砂型鑄造、金屬型鑄造、熔模鑄造、壓力鑄造、消失模鑄造、低壓鑄造、差壓鑄造、定向凝固技術(shù)及其他鑄造方法（陶瓷型鑄造、離心鑄造、擠壓鑄造和真空吸鑄等）[17]。往往通過鑄造將鋅合金鑄造成特定形狀的醫(yī)療設(shè)備，比如骨固定螺釘、骨板或薄壁圓柱管，作為后期進(jìn)一步機(jī)械加工的原材料。

鍛造加工依靠施加外力來使金屬發(fā)生塑性變形成為所需形狀，包括擠壓、拉拔、軋制和鍛造。鍛造工藝可以細(xì)化鋅合金的微觀結(jié)構(gòu)，并通過激活塑性變形機(jī)制（位錯(cuò)滑移和堆積）來提高機(jī)械性能。鍛造加工可以分為熱加工和冷加工，這具體取決于金屬的再結(jié)晶溫度。對(duì)于鋅合金，可以通過對(duì)圓柱形錠進(jìn)行擠壓、拉拔的形式進(jìn)行加工，以形成血管支架等；也可通過平板軋制以形成骨板等。

先進(jìn)加工技術(shù)也在鋅合金的加工上展開應(yīng)用。粉末冶金是指在等靜壓條件下對(duì)金屬粉末進(jìn)行壓實(shí)，通過燒結(jié)實(shí)現(xiàn)致密化進(jìn)而形成固體形狀，包括熱壓和冷壓。Hermawan[18]等人是研究粉末冶金技術(shù)制造可降解血管支架的先驅(qū)。嚴(yán)重塑性變形技術(shù)（SPD）中的高壓扭轉(zhuǎn)技術(shù)和等通道角壓技術(shù)也被用于加工鋅合金。增材制造（3D 打印）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也開始引起人們的關(guān)注，能夠使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)模型，以逐層順序制造具有精確成分的復(fù)雜三維零件。電鑄與電沉積原理相似，可以用來生產(chǎn)具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的金屬部件，在電鑄過程中，通過電解將原子層堆疊在導(dǎo)電基板上形成金屬部分，可以制造出具有高精度的幾何形狀，但是對(duì)于電鑄制造鋅合金支架仍然需要進(jìn)一步研究。

4 生物鋅合金的機(jī)械性能

4.1 合金化的影響

合金化是鋅合金最有效的強(qiáng)化方式，經(jīng)過研究者們幾十年來的研究，合金化元素包括Mg、Ca、Li、Sr、Mn、Cu、Fe、Ag、Bi 等元素，其中除Cu 之外，其他元素在鋅合金基體中的固溶度都很小。因此，起強(qiáng)化作用的往往是第二相析出強(qiáng)化方式，且析出相的分布、形態(tài)、尺寸和體積分?jǐn)?shù)會(huì)對(duì)機(jī)械性能和腐蝕行為造成影響。另外，也有研究稀土合金元素的相關(guān)報(bào)道，在Mg 基合金中應(yīng)用最廣泛，如La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Tm 和Sc 等[25]，可以細(xì)化晶粒、與雜質(zhì)元素結(jié)合以減少缺陷、減少電偶腐蝕、形成致密的氧化膜等提高耐腐蝕性，通過固溶強(qiáng)化、分散強(qiáng)化等來改善機(jī)械性能，并且往往具有良好的生物相容性。而生物鋅合金相關(guān)的稀土摻雜研究較少，特別是稀土鋅合金的研究，也是未來的發(fā)展方向。

4.1.1 二元生物鋅合金體系

常見的二元合金體系有Zn-Li、Zn-Mg、Zn-Mn、Zn-Cu、Zn-Ag、Zn-Fe 和Zn-Ca。相對(duì)于純鋅，當(dāng)添加的合金元素量很小時(shí)，其拉伸強(qiáng)度和伸長率存在著顯著差異。有研究對(duì)生物可降解鋅材料進(jìn)行了合金化設(shè)計(jì)，分析對(duì)比了純鋅和二元鋅合金的機(jī)械性能，結(jié)果如圖3 所示[19]。其中Li、Mg、Cu、Ag 和Mn 對(duì)純鋅表現(xiàn)出較顯著的強(qiáng)化作用，其強(qiáng)度隨著合金元素含量的提高而進(jìn)一步提高，Li 的強(qiáng)化作用表現(xiàn)最為顯著，例如，添加0.1wt.%Li 使得純鋅的極限抗拉強(qiáng)度從（166.79±6.36）MPa 增加到（431.27±5.89）MPa，而添加0.4wt.%Li的極限抗拉強(qiáng)度最大為（520.36±1.83）MPa。值得注意的是，延展性也會(huì)顯著下降，但與純鋅相比，Zn-Cu、Zn-Ag 和Zn-Mn 合金保持了優(yōu)異的延展性。Ga、Fe 和Sr 的合金化含量達(dá)到0.8wt.%時(shí)幾乎對(duì)純鋅的抗拉強(qiáng)度無顯著改善，但添加Ag 會(huì)導(dǎo)致抗拉強(qiáng)度降低。

圖3 純鋅和二元鋅合金的機(jī)械性能

4.1.2 三元生物鋅合金體系

目前被廣泛研究的三元合金體系有Zn-Cu-Mg/Fe、Zn-Mg-Sr/Ca/Mn，也有Zn-Al-Mg體系。Liu[20]等人研究了Ca 和Sr 對(duì)低共晶鋅鎂合金的影響，發(fā)現(xiàn)組織中存在Mg2Zn11、CaZn13、SrZn13相，使得兩種三元合金具有更細(xì)的晶粒尺寸和更均勻的微觀結(jié)構(gòu)。Tang[21]等人通過一系列Zn-3Cu-xMg 三元合金研究了Mg 添加到Zn-Cu體系中的影響，觀察到了CuZn5和MgZn11，發(fā)現(xiàn)隨著Mg 濃度的增加合金的晶粒尺寸細(xì)化、組織更加均勻。Yue[22]等人研究了Fe 在Zn-3Cu-xFe 三元合金中Zn-Cu 體系中的影響，發(fā)現(xiàn)FeZn13和CuZn5粗大顆粒的存在，導(dǎo)致微觀結(jié)構(gòu)均勻性被破壞，力學(xué)性能下降。

4.2 熱機(jī)械加工對(duì)生物鋅合金的影響

熱機(jī)械加工也會(huì)改變合金的微觀結(jié)構(gòu)，如經(jīng)過塑性變形后可進(jìn)一步消除成分偏析和細(xì)化組織，從而改變合金的機(jī)械性能。對(duì)于可降解的醫(yī)療器械，如支架、縫合線、骨釘、骨板等其形狀與機(jī)械性能的匹配度有較大的差異，因此，必須確定理想的機(jī)械性能范圍，以用于特定的醫(yī)療應(yīng)用。不同的合成路線和加工參數(shù)會(huì)顯著影響晶粒尺寸、形狀和織構(gòu)特性，特別是生物鋅合金基體內(nèi)析出二次相的性質(zhì)、含量、形狀和分布。此外，隨著植入時(shí)間的進(jìn)行，可降解金屬材料會(huì)發(fā)生腐蝕，機(jī)械性能下降。因此我們要對(duì)機(jī)械性能進(jìn)行動(dòng)態(tài)評(píng)估，包括在應(yīng)力腐蝕、腐蝕疲勞以及愈合過程中。但對(duì)于可降解鋅合金，這些信息較為缺乏，對(duì)于在特定種植體應(yīng)用獲得市場(chǎng)批準(zhǔn)之前提供一套完整的設(shè)計(jì)要求至關(guān)重要。

5 腐蝕行為和生物降解性

可降解鋅合金以及其他應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)上的材料的腐蝕狀況評(píng)估，通常是在體外完成的，然后再進(jìn)行復(fù)雜的體內(nèi)植入評(píng)估。目前針對(duì)鋅合金的體外評(píng)估采用的生理電解質(zhì)環(huán)境主要為模擬體液和磷酸緩沖液等。Liu[23]等人證明了純Zn 的腐蝕首先是從晶界處開始的，這主要是由于晶界內(nèi)能、缺陷和雜質(zhì)導(dǎo)致的，Zn 的腐蝕機(jī)理[20]如下：

而對(duì)于鋅合金，更多的是發(fā)生在析出第二相與基體界面處的電偶腐蝕，腐蝕狀況往往取決于合金元素種類（如生成的氧化物膜不同）和第二相的形貌尺寸（如第二相細(xì)化和均勻分布可有效降低電偶腐蝕傾向）[24]。Zhao[26]等人制備了Zn-Li 系合金，在模擬體液環(huán)境下進(jìn)行體外測(cè)試，發(fā)現(xiàn)當(dāng)Li含量增加時(shí)（2at.%～8at.%）其腐蝕速率基本接近血管支架對(duì)腐蝕速率的要求，值得注意的是，到目前為止，沒有研究發(fā)現(xiàn)完全滿足腐蝕速率的可降解鋅合金。針對(duì)體內(nèi)研究，通過動(dòng)物模型可以獲得更具有代表性的方案來研究人體中可降解植入物的腐蝕反應(yīng)。Guo[27]等人對(duì)用于胃腸道吻合手術(shù)的可降解Zn-Li-Mn 合金訂書針進(jìn)行了體外和體內(nèi)研究，在浸泡到Hank's 模擬體液中的體外研究中，合金短纖保持了完整性沒有斷裂，在植入到豬腸道的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，合金短纖可保持8 周的機(jī)械強(qiáng)度，足以治療傷口愈合，之后因?yàn)槲挥谖改c交界處，受到組織牽引和胃酸腐蝕，訂書針才發(fā)生明顯的退化，因此總降解周期可縮短至1 年左右。

6 應(yīng)用及其發(fā)展趨勢(shì)

生物鋅合金目前還未實(shí)現(xiàn)在人體中的廣泛應(yīng)用，但被認(rèn)為具有廣泛醫(yī)療應(yīng)用的潛力，如在藥物輸送、癌癥治療、骨科再生和心血管治療等領(lǐng)域。

盡管大量的體內(nèi)、體外研究表明鋅合金極有希望作為骨骼和血管等植入物，如Zn-Mg、Zn-Sr等，但完全滿足植入人體的條件之前，仍然存在一些挑戰(zhàn)和問題需要解決。首先，絕大多數(shù)研究都集中在傳統(tǒng)的加工技術(shù)上，如擠出和軋制，而其他先進(jìn)的加工技術(shù)如AM（增材制造）尚未被充分探究，因此，繼續(xù)研究對(duì)非傳統(tǒng)工藝滿足可降解金屬植入物的條件是其中一個(gè)發(fā)展趨勢(shì)。其次，如何保持鋅合金植入物在降解過程中的機(jī)械性能穩(wěn)定性問題，相關(guān)文獻(xiàn)研究較少，是未來生物鋅合金的發(fā)展方向之一。第三，缺乏對(duì)鋅合金生物降解性和生物相容性一致性和可重復(fù)的標(biāo)準(zhǔn)方案，因此，建立生物鋅合金的統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)及生物評(píng)價(jià)測(cè)試方法是非常有必要的。