馮仙 劉娟

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

變應(yīng)原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，AIT)是目前唯一可能影響變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)自然進(jìn)程的對因治療措施，已有100多年歷史[1-4]。AIT是針對免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病，通過給患者逐步增加標(biāo)準(zhǔn)化的變應(yīng)原制劑，從而逐漸誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)，達(dá)到免疫耐受，使患者再次接觸相應(yīng)變應(yīng)原時癥狀明顯減輕，甚至不再產(chǎn)生過敏癥狀的一種治療方法[1]。皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy，SCIT)是目前臨床最常用的特異性免疫治療方式，分為起始治療階段(劑量累加階段)和維持治療階段(劑量維持階段)。世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦免疫治療維持3～5年，臨床推薦用藥至少2年以上，患者的依從性是確保獲得良好療效的關(guān)鍵因素。由于SCIT持續(xù)時間長、過程繁瑣、起效較慢、治療效果有個體差異等，部分患者無法堅(jiān)持[5]，而治療中斷又會影響長期療效。本文通過總結(jié)在我院鼻科免疫治療室行SCIT的中重度持續(xù)性AR患者資料，對SCIT的中斷原因進(jìn)行調(diào)查分析，并提出相應(yīng)的對策，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014年12月～2019年12月期間共有249例對塵螨過敏的中重度持續(xù)性AR患者結(jié)束了SCIT。結(jié)束治療的判定標(biāo)準(zhǔn)：距離最后一次治療16周仍不再繼續(xù)治療。電話隨訪患者結(jié)束治療的原因。所有患者均符合文獻(xiàn)[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)和免疫治療適應(yīng)證。血清特異性IgE (specific IgE，sIgE)檢測或者變應(yīng)原皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prike test，SPT)顯示變應(yīng)原主要為屋塵螨，無特異性免疫治療禁忌證?？偨Y(jié)已經(jīng)結(jié)束治療的患者資料，統(tǒng)計(jì)SCIT的時間和結(jié)束的原因，將治療時間少于24個月者視為中斷治療患者，分析中斷治療的原因。

1.2 SCIT的方案和管理措施 遵循文獻(xiàn)[6]，使用丹麥ALK-Abello公司生產(chǎn)的安脫達(dá)即屋塵螨變應(yīng)原制劑進(jìn)行常規(guī)SCIT。起始治療階段：于上臂遠(yuǎn)端三分之一的外側(cè)皮下注射，一般每1～2周注射1次，左右手交替注射，通常需要15次。從最低濃度、最低劑量開始，1號瓶(濃度100 SQ-U/mL)、2號瓶(濃度1 000 SQ-U/mL)、3號瓶(濃度10 000 SQ-U/mL)的治療劑量依次按0.2、0.4、0.8 mL遞增。4號瓶(濃度100 000 SQ-U/mL)治療劑量依次為0.1、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0 mL。維持治療階段：起始治療階段達(dá)到的最大耐受劑量即維持劑量，一般為4號瓶1.0 mL。達(dá)到維持劑量后，先隔2周注射1次，再隔4周注射1次，最后間隔4～8周維持注射治療，持續(xù)至少2年以上。每次注射后，患者在醫(yī)院至少觀察30 min，記錄治療后的局部和(或)全身不良反應(yīng)、對癥處理措施及結(jié)果。

SCIT患者管理措施包括：

1)建立紙質(zhì)檔案及電子病例檔案。錄入患者基礎(chǔ)個人信息(包括患者姓名、性別、出生日期、身高、體重、聯(lián)系電話、受教育程度、常住地址等)和初診疾病信息(AR病程、臨床癥狀、變應(yīng)原篩查結(jié)果、癥狀評分、藥物評分、生活質(zhì)量評分等)；記錄患者每次的治療日期，具體時間，注射劑量，注射瓶號，注射部位，下次治療時間，治療后的不良反應(yīng)、處理措施及緩解情況；定期隨訪患者病情變化，起始治療階段每次治療后隨訪，即每1～2周一次，維持治療階段每半年隨訪一次；建立并發(fā)放SCIT注射卡，記錄患者的姓名、性別、年齡、病案號、注射日期、注射瓶號、劑量、注射部位及下次注射的日期，由患者保管并憑卡注射。

2)首診健康教育、強(qiáng)化教育并發(fā)放健康手冊。主要內(nèi)容包括：科普AR的知識，使其了解AR的病因、病程、危險因素及潛在危害性；指導(dǎo)患者做好環(huán)境控制，避免或者減少變應(yīng)原暴露；介紹SCIT的原理、療程、療效及可能發(fā)生的不良反應(yīng)；指導(dǎo)患者合理、對癥用藥，及時緩解治療后的不良反應(yīng)。

3)電話督促。對于不明原因逾期未治的患者，由治療室護(hù)士電話聯(lián)系患者了解原因并督促其治療。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料如符合正態(tài)分布，以表示。采用χ2檢驗(yàn)對可能影響治療中斷的因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)束治療的249例患者中，男性148例、女性101例；年齡5～58歲，平均(21.8±11.5)歲；未成年人(5～17歲)108例、成年人(18歲以上)141例；不伴哮喘208例、伴哮喘41例；居住地為上海市215例、上海市外34例；治療時間＞24個月87例，平均治療時間為(32.13±6.29)個月。中斷治療患者162例，平均治療時間為(10.53±6.29)個月。按照患者性別、年齡、是否伴哮喘和居住地進(jìn)行分組，卡方檢驗(yàn)顯示，治療中斷率在性別、是否伴哮喘和居住地分組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而在未成年組(55.56%，60/108)和成年組(72.34%，102/141)間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.580，P＜0.01)，可見未成年組的治療中斷率明顯低于成年組。

162例患者SCIT中斷的原因從高到低依次為：療效好轉(zhuǎn)自行中斷(48例，29.63%)、療效不好(39例，24.07%)、懷孕或者其他疾病(22例，13.58%)、因工作或?qū)W習(xí)無暇治療(21例，12.96%)、最后一次皮下注射后因新型冠狀病毒肺炎(簡稱新冠肺炎)疫情爆發(fā)未再繼續(xù)治療(17例，10.49%)、不良反應(yīng)(11例，6.79%)、經(jīng)濟(jì)條件及其他原因(4例，2.47%)等。其中居于前2位的原因均與療效相關(guān)，分別為病情好轉(zhuǎn)而中斷治療和治療效果不理想而放棄治療，兩者的患者數(shù)之和達(dá)到治療中斷人數(shù)的一半以上(圖1)。

圖1 162例SCIT患者中斷治療的原因

起始治療階段中斷的患者共54例，維持治療階段中斷的患者共108例，分別統(tǒng)計(jì)兩個治療階段中斷的原因，詳見圖2。起始治療階段因SCIT不良反應(yīng)引起的中斷率(14.81%，8/54)明顯高于維持治療階段(2.78%，3/108)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.241，

圖2 起始階段和維持階段中斷治療的原因

3 討論

在本研究中，AR患者SCIT中斷的原因主要體現(xiàn)在SCIT療效方面。國內(nèi)有研究[5]提示，SCIT中斷的首要原因是治療療程長，患者難以堅(jiān)持；其次是治療后癥狀好轉(zhuǎn)，患者誤以為治愈而自行結(jié)束治療。也有報(bào)道[7]顯示，SCIT中斷的首要原因是患者自認(rèn)為療效欠佳，其次是對治療缺乏信心。SCIT較長的治療周期和多次注射的治療方式也常導(dǎo)致依從性較差[8]。此外，還有研究[9]報(bào)道個別患者因出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)后對治療安全性的信任度降低而中斷治療。Kiel等[10]回顧分析了2 796例接受SCIT的患者，其中堅(jiān)持3年治療者占23%。Sieber等[11]報(bào)道SCIT治療2年的堅(jiān)持率是36%，Hankin等[12]報(bào)道SCIT第一年后有53%的患者終止治療，3年堅(jiān)持率為16%。本研究發(fā)現(xiàn)，我院接受SCIT的患者整體依從性不高，治療中斷率較高，在結(jié)束治療的患者中，僅34.94%(87/249)能完成2年及以上的治療?；颊叩囊缽男允苤T多因素影響，如患者及家屬的受教育水平、對免疫治療的認(rèn)知、醫(yī)患之間的溝通、病程的長短、治療費(fèi)用等。患者中斷SCIT的原因有很多，我們在此統(tǒng)計(jì)的是患者給出的最主要原因，即最突出的因素，或者是導(dǎo)致當(dāng)時治療中斷的最重要誘因。

本研究數(shù)據(jù)提示，年齡也可影響SCIT的中斷P＜0.01)。在維持治療階段因?yàn)榀熜Ш枚孕薪Y(jié)束治療的中斷率(36.11%，39/108)明顯高于起始治療階段(16.67%，9/54)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.528，P＜0.05)。率。有研究[13-16]表明，年齡較小、病程較短、病情較輕的患者免疫治療效果較好。由于兒童患者病程短，接觸變應(yīng)原時間短，免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，可塑性很強(qiáng)，加上家長迫切治療的意愿和積極的支持和配合，免疫治療見效較快，因此患兒治療的中斷率較低。隨著年齡的不斷增長，病程逐漸延長，身體免疫調(diào)節(jié)機(jī)能逐漸下降，加上可能罹患其他系統(tǒng)性疾病(如高血壓、糖尿病、心臟病等)而影響SCIT；而育齡期女性患者可能因?yàn)閼言?、生子、哺乳而中斷治療；此外，求學(xué)、工作變動等因素也是造成成年患者容易中斷SCIT的客觀因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，SCIT的不良反應(yīng)可影響其起始治療階段的中斷率?；谄鹗贾委熾A段是逐漸增加變應(yīng)原的注射劑量，隨著變應(yīng)原濃度、劑量的不斷增加，患者的AR癥狀可能會加重，當(dāng)患者無法耐受高濃度、高劑量變應(yīng)原時，可能會出現(xiàn)氣道的高反應(yīng)癥狀，表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、憋氣、喘息等，這時需要將治療劑量退至安全劑量并配合規(guī)律的對癥用藥，再緩慢增加治療劑量，以患者最終能耐受的最高劑量進(jìn)行維持治療[4]。如此就會增加起始治療階段的治療次數(shù)和時間，有些發(fā)生全身不良反應(yīng)的患者因?yàn)榭謶趾蛽?dān)心而自行放棄治療。有研究[15-16]表明，皮下免疫治療起始階段的不良反應(yīng)發(fā)生率高于維持階段，而患者的依從性會隨著不良反應(yīng)的加重而下降。所以起始治療階段由不良反應(yīng)引起的SCIT中斷率也高于維持治療階段。

從患者中斷治療的原因可以看出，大部分患者(尤其是維持治療階段)因?yàn)檫^敏癥狀改善而自行中斷治療，沒有完成推薦的治療療程，提示我們應(yīng)加強(qiáng)患者治療的管理。從SCIT入組開始應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)維持治療3～5年的必要性和重要性，在治療期間督促患者定期門診隨訪，評估治療效果，對于療效明顯者要強(qiáng)調(diào)治療時間對后期療效的鞏固作用，在癥狀控制長期穩(wěn)定后再考慮終止治療。而對于治療初期療效不明顯或者維持階段癥狀反復(fù)的患者，要充分評估療效不穩(wěn)定的原因，結(jié)合患者因素、季節(jié)變化、環(huán)境改變等綜合考量，輔以對癥用藥來改善癥狀，從而堅(jiān)定患者治療的決心和信心。在SCIT中，對于因無法耐受高濃度、高劑量變應(yīng)原而發(fā)生不良反應(yīng)的患者，應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，及時給予必要的對癥措施，同時安撫患者緊張和不安的情緒，與患者充分溝通后續(xù)治療方案，取得患者的理解和配合，醫(yī)患雙方共同努力完成治療。國內(nèi)已有專家團(tuán)隊(duì)率先運(yùn)用移動平臺管理接受SCIT的患者，并顯著提高了患者治療的依從性[17]。目前我院已引進(jìn)現(xiàn)代化移動數(shù)據(jù)平臺管理接受SCIT的患者，后臺可以提前發(fā)送治療通知，推送隨訪表給患者，并且能自動統(tǒng)計(jì)逾期未治、有中斷傾向的患者，提醒醫(yī)務(wù)人員加強(qiáng)對這部分患者的管理，希望對降低SCIT中斷率有一定幫助。

綜上所述，自20世紀(jì)50年代初，國內(nèi)開展SCIT已有60余年，近20年已經(jīng)在國內(nèi)各大醫(yī)院推廣，得到了臨床醫(yī)師的廣泛認(rèn)可，是AR的一線治療方法[18-22]。但SCIT周期較長，患者的治療依從性較差，治療中斷率較高，是當(dāng)前急需解決的問題。在管理接受SCIT的患者時，應(yīng)加強(qiáng)患者對免疫治療的認(rèn)知，對于存在中斷傾向的患者，提前干預(yù)，避免因治療中斷而影響長期療效和導(dǎo)致醫(yī)療資源浪費(fèi)。