萬夢婷 趙志玉 梅丹娥 馮闖麗 余才貴 周 青 陳 創(chuàng) 陳金玲

蒽環(huán)類藥物是一種廣譜、高效的抗腫瘤藥物，是乳腺癌術(shù)后化療方案中的基本藥物，能較大提高患者生存率，但其亦可能引發(fā)心臟毒性使心肌功能受到不同程度損傷。2016 年歐洲超聲心動圖協(xié)會（ESC）指南［1］推薦所有腫瘤患者抗腫瘤治療前后均應(yīng)行心電圖和超聲心動圖檢查，心電圖異常在化療隨訪過程中發(fā)生率高但缺乏特異性，而常規(guī)超聲心動圖異常發(fā)生率及特異性均低。二維斑點追蹤（two-dimensional speckle tracking imaging，2D-STI）技術(shù)可通過追蹤散射斑點回聲獲取心肌組織的運動信息，通過心肌的縱向應(yīng)變、環(huán)向應(yīng)變、徑向應(yīng)變及扭轉(zhuǎn)運動評估心肌功能，且無角度依賴性。研究［2］表明，在抗腫瘤藥物治療過程中，心肌應(yīng)變改變先于左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的改變，可早期發(fā)現(xiàn)心臟收縮功能受損。本研究旨在應(yīng)用2D-STI 技術(shù)評價蒽環(huán)類藥物化療期間不同心電圖表現(xiàn)的乳腺癌患者左室心肌受損情況。

資料與方法

一、研究對象

選取 2019 年 4 月至 2020 年 10 月在我院行蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者38 例，均為女性，根據(jù)任一化療周期內(nèi)心電圖情況可分為心電圖正常組和心電圖異常組，其中心電圖正常組12 例，年齡33～58 歲，平均（43.7±10.0）歲；體表面積1.40～1.78 m2，平均（1.6±0.1）m2，心電圖異常組26例，年齡43～64歲，平均（51.3±8.9）歲，體表面積1.47～1.82 m2，平均（1.6±0.1）m2，包括竇性心動過速或過緩6 例、心電軸左偏7 例、部分導(dǎo)聯(lián)T 波低平及 ST-T 段異常改變 10 例、房性早搏 3 例、PR 間期延長2 例、QTc 間期延長和室性早搏各1 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①化療前心電圖、常規(guī)超聲心動圖、心肌酶譜、肝腎功能檢查等未見明顯異常；②均采用表柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽（4EC-4T）的化療方案，每周期化療間隔 21 d，于化療前 1 d（T0 期）及 1～4 周期化療后第21 天（T1、T2、T3、T4 期）行超聲心動圖檢查。排除中途更換醫(yī)院、放棄治療、伴遠(yuǎn)處多發(fā)轉(zhuǎn)移、未配合檢查及圖像質(zhì)量差者等。另選同期健康女性志愿者30例為正常對照組，年齡30～65 歲，平均（48.3±10.2）歲，體表面積1.43～1.85 m2，平均（1.5±0.2）m2；均經(jīng)病史、體格檢查、實驗室檢查、心電圖及超聲心動圖檢查除外心臟及腎臟等疾病。各組年齡及體表面積等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象或其家屬均知情同意。

二、儀器與方法

1.常規(guī)超聲心動圖檢查：使用GE Vivid E 9彩色多普勒超聲診斷儀，M5S 探頭，頻率 1.7～3.4 MHz；配有EchoPAC 工作站。受檢者取左側(cè)臥位，連接心電圖，記錄化療前及各化療周期心電圖情況；應(yīng)用常規(guī)超聲心動圖獲取收縮末期左房最大容積（LAV）及經(jīng)體表面積標(biāo)化的左房容積指數(shù)（LAVI）；于心尖四腔心切面應(yīng)用脈沖多普勒獲取二尖瓣口舒張早、晚期血流速度峰值（E、A）、E 減速時間（DT）及經(jīng)心動周期時長標(biāo)化的DT（DT/Tcc）；應(yīng)用Simpson 法獲取左室舒張末期容積（LVEDV）、左室收縮末期容積（LVESV）及LVEF；于心尖四腔心切面應(yīng)用組織多普勒獲取二尖瓣環(huán)后間隔及側(cè)壁舒張早期運動速度峰值（e’1、e’2），計算平均運動速度峰值（e’）、E/e’、E/A。所有參數(shù)均重復(fù)測量3次取其均值。

2.2D-STI 分析：獲取心尖四腔心、兩腔心及三腔心切面至少3個心動周期的清晰二維圖像，存盤后供脫機(jī)分析。將源圖像導(dǎo)入EchoPAC 工作站，進(jìn)入Q-alynasis 2DS 分析模式，勾畫各切面心內(nèi)膜，系統(tǒng)自動生成感興趣區(qū)，對系統(tǒng)勾畫不滿意的節(jié)段進(jìn)行手動微調(diào)，獲取心內(nèi)膜下、中層、心外膜下心肌收縮期縱向峰值應(yīng)變（GLSendo、GLSmid、GLSepi），以及 18 節(jié)段縱向應(yīng)變達(dá)峰時間標(biāo)準(zhǔn)差（Tls-SD）及最大差值（Tls-dif）、舒張早期縱向峰值應(yīng)變率（LSRe），計算E/LSRe。所有參數(shù)均重復(fù)測量3次取其均值。

上述常規(guī)超聲心動圖檢查及2D-STI 分析均由同一有5年工作經(jīng)驗的超聲醫(yī)師完成。

3.重復(fù)性檢驗：從乳腺癌化療患者及對照組中分別隨機(jī)抽取24 例，由上述同一超聲醫(yī)師間隔2 周對2D-STI 圖像再次進(jìn)行分析，進(jìn)行觀察者內(nèi)重復(fù)性檢驗；由另一經(jīng)規(guī)范化培訓(xùn)的超聲醫(yī)師對同一組圖像進(jìn)行分析，進(jìn)行觀察者間重復(fù)性檢驗。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、各組常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較

心電圖正常組和心電圖異常組僅T4期E/e’增大，與同組T0～T3 期和對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；其余參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1和圖1。

表1 各組常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（）

表1 各組常規(guī)超聲心動圖參數(shù)比較（）

與對照組比較，aP＜0.05；與同組T0期比較，bP＜0.05；與同組T1期比較，cP＜0.05；與同組T2期比較，dP＜0.05；與同組T3期比較，eP＜0.05。LVEDV：左室舒張末期容積；LVESV：左室收縮末期容積；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)；LAVI：左房容積指數(shù)；E/A：二尖瓣口舒張早、晚期血流速度峰值的比值；e’：二尖瓣環(huán)后間隔及側(cè)壁舒張早期平均運動速度峰值；E/e’：二尖瓣口舒張早期血流速度峰值與二尖瓣環(huán)后間隔及側(cè)壁舒張早期平均運動速度峰值的比值；DT：二尖瓣口舒張早期血流速度峰值減速時間；DT/Tcc：經(jīng)心動周期時長標(biāo)化的二尖瓣口舒張早期血流速度峰值減速時間

0.178±0.027 0.168±0.034 0.170±0.027 0.165±0.039 0.165±0.043組別對照組心電圖正常組T0期T1期T2期T3期T4期心電圖異常組T0期T1期T2期T3期T4期LVEDV（ml）104.3±16.5 LVESV（ml）36.2±8.9 LVEF（%）65.0±4.5 LAVI（ml/m2）31.4±3.8 E/A 1.0±0.2 e’（cm/s）9.3±1.1 E/e’7.9±2.6 DT（ms）140.0±16.2 DT/Tcc 0.170±0.034 103.1±12.3 101.6±10.6 103.5±13.2 102.2±11.7 101.1±10.3 35.8±7.2 36.0±6.9 35.3±8.6 37.2±7.7 38.5±7.6 65.3±3.2 64.6±5.5 65.8±3.8 63.6±4.9 62.0±5.6 29.3±2.2 28.4±1.9 34.6±3.1 32.8±4.3 33.6±3.7 1.2±0.3 1.2±0.2 1.1±0.3 1.1±0.4 1.2±0.3 9.2±1.8 9.3±2.1 7.9±1.5 8.4±3.1 8.4±2.7 8.0±2.0 8.3±2.1 9.2±2.3 9.1±2.3 10.4±2.3abcde 144.0±28.2 137.0±24.6 134.4±22.1 137.3±27.6 147.3±15.3 0.181±0.033 0.168±0.029 0.168±0.026 0.174±0.029 0.175±0.031 100.9±19.3 103.3±17.1 108.6±27.6 98.1±18.7 96.5±13.8 35.3±9.4 36.8±8.8 37.4±8.4 37.2±6.2 39.6±7.3 65.0±9.2 64.4±5.4 65.6±4.4 62.1±3.9 61.0±3.3 34.1±3.5 36.1±2.7 30.4±2.8 34.2±3.4 38.3±3.2 1.0±0.3 1.1±0.3 1.0±0.2 0.9±0.3 1.0±0.3 8.4±1.2 8.4±1.5 7.7±1.4 7.6±1.6 7.5±1.1 8.2±2.1 9.5±2.4 9.4±2.5 9.2±2.2 10.7±2.9abcde 144.7±27.1 130.6±29.6 133.3±32.1 127.4±39.5 129.8±39.8

圖1 心電圖異常組患者（女，48歲）化療前后常規(guī)超聲心動圖像

二、各組2D-STI參數(shù)比較

心電圖正常組和心電圖異常組T4 期GLSendo、GLSmid、GLSepi、LSRe 均減低，Tls-SD、Tls-dif、E/LSRe均增大，與同組T0～T3 期和對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）；心電圖異常組 T4 期 E/LSRe 增大，與心電圖正常組同一化療周期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；余上述參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2和圖2，3。

表2 各組2D-STI參數(shù)比較（）

表2 各組2D-STI參數(shù)比較（）

與對照組比較，aP＜0.05；與同組T0 期比較，bP＜0.05；與同組T1 期比較，cP＜0.05；與同組T2 期比較，dP＜0.05；與同組T3 期比較，eP＜0.05；與心電圖正常組同一化療周期比較，fP＜0.05。GLSendo：心內(nèi)膜下心肌收縮期縱向峰值應(yīng)變；GLSmid：中層心肌收縮期縱向峰值應(yīng)變；GLSepi：心外膜下心肌收縮期縱向峰值應(yīng)變；Tls-SD：18 節(jié)段心肌縱向應(yīng)變達(dá)峰時間標(biāo)準(zhǔn)差；Tls-dif：18 節(jié)段心肌縱向應(yīng)變達(dá)峰時間最大差值；LSRe：舒張早期縱向峰值應(yīng)變率；E/LSRe：二尖瓣口舒張早期血流速度峰值與舒張早期縱向峰值應(yīng)變率的比值

53.6±16.6 55.8±14.1 61.9±18.4 57.1±14.6 73.4±17.3abcdef組別對照組心電圖正常組T0期T1期T2期T3期T4期心電圖異常組T0期T1期T2期T3期T4期GLSendo（%）-24.3±1.5 GLSmid（%）-22.6±1.9 GLSepi（%）-18.3±2.5 Tls-SD（ms）40.2±16.5 Tls-dif（ms）131.2±50.5 LSRe（s-1）1.5±0.2 E/LSRe（cm）52.1±7.8-23.9±1.9-23.6±2.1-23.8±2.5-22.6±2.2-21.0±2.9abcde-20.4±1.7-20.5±1.9-20.9±2.3-20.6±1.7-18.3±2.5abcde-17.9±1.3-17.8±1.8-18.4±2.1-18.0±1.9-16.3±2.2abcde 39.5±16.2 36.1±6.2 43.0±16.4 42.5±10.1 56.1±16.4abcde 137.8±58.2 121.7±21.5 136.8±60.0 128.1±40.6 155.0±48.3abcde 1.4±0.3 1.5±0.3 1.5±0.3 1.4±0.2 1.2±0.3abcd 54.0±12.1 52.8±12.9 56.4±17.3 54.9±13.2 62.6±12.3abcde-23.7±2.2-23.5±2.3-23.2±2.3-22.9±2.3-21.1±2.1abcde-20.7±1.8-20.5±2.0-20.3±1.9-19.8±2.0-18.5±1.8abcde-18.2±1.6-18.1±1.7-17.7±1.7-17.2±1.5-16.4±1.6abcd 38.1±13.5 36.1±12.7 40.4±22.8 34.2±13.4 58.3±19.2abcde 130.2±46.6 136.1±35.3 125.6±40.2 138.9±41.3 164.0±50.4abcde 1.4±0.2 1.4±0.3 1.3±0.2 1.4±0.3 1.2±0.2abcde

圖2 同圖1患者化療前后左室縱向分層應(yīng)變曲線圖

圖3 同圖1患者化療前后左室應(yīng)變率曲線圖

三、2D-STI參數(shù)的重復(fù)性檢驗

Bland-Altman法分析結(jié)果顯示，2D-STI所測GLSmid、LSRe在觀察者內(nèi)及觀察者間均具有較好的可重復(fù)性。見圖4。

圖4 GLSmid、LSRe在觀察者內(nèi)及觀察者間Bland-Altman分析圖

討 論

蒽環(huán)類藥物致心肌毒性作用呈劑量依賴性，其中多柔比星累積劑量達(dá)700 mg/m2時，心功能不全發(fā)生率為18%～48%；表柔比星累積劑量達(dá)900 mg/m2時，心功能不全發(fā)生率為0.9%～11.4%［1］，故臨床上多通過減少蒽環(huán)類藥物劑量的方式來減少心臟毒性作用。由于個體差異，蒽環(huán)類藥物無絕對的安全劑量［3］，即使在使用了心臟保護(hù)劑右丙亞胺的前提下，較低劑量的蒽環(huán)類藥物也可引起亞臨床心肌損傷。因此，在蒽環(huán)類藥物化療期間對乳腺癌患者心臟情況進(jìn)行密切監(jiān)測仍然非常有必要。既往有腫瘤防治指南［1］建議，化療前及化療期間均應(yīng)行心電圖和超聲心動圖檢查，以監(jiān)測化療藥物的心臟毒性。臨床上對于接受多周期化療的乳腺癌患者一般優(yōu)先選擇心電圖監(jiān)測，當(dāng)心電圖出現(xiàn)異常后再使用超聲心動圖檢查，但心電圖特異性低，且僅能反映瞬時的心電活動變化，有遺漏早期心肌受損的風(fēng)險［4］。2D-STI 技術(shù)較常規(guī)超聲心動圖能更敏感地發(fā)現(xiàn)早期心肌受損，且可重復(fù)性更高［5］，本研究旨在探討2D-STI技術(shù)評價蒽環(huán)類藥物化療期間心電圖表現(xiàn)不同且常規(guī)超聲心動圖無陽性發(fā)現(xiàn)的乳腺癌患者左室收縮及舒張功能的應(yīng)用價值。

一、蒽環(huán)類藥物化療期間心電圖表現(xiàn)不同的乳腺癌患者左室收縮功能改變

本研究所有患者在完成4 周期化療后，表柔比星累積劑量達(dá)344～400 mg/m2，此時心電圖正常組和心電圖異常組T1～T4 期LVEF 與同組T0 期及對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而T4 期縱向應(yīng)變參數(shù)GLSendo、GLSmid、GLSepi 均減低，與同組 T0～T3 期和對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），但兩組相同化療周期GLSendo、GLSmid、GLSepi 比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，提示乳腺癌患者接受蒽環(huán)類化療過程中無論是否出現(xiàn)心電圖異常，其心肌功能均已受損，蒽環(huán)類藥物最先引起心臟毒性反應(yīng)主要體現(xiàn)在電活動的非特異性改變上，而應(yīng)變參數(shù)較常規(guī)超聲心動圖參數(shù)能更敏感地反映蒽環(huán)類化療藥物引起的心肌毒性損傷，與既往研究［6］結(jié)果一致。分析乳腺癌患者心肌縱向應(yīng)變減低的原因可能為：蒽環(huán)類藥物經(jīng)過代謝分解，產(chǎn)生Fe3+-蒽環(huán)螯合物，導(dǎo)致線粒體及細(xì)胞質(zhì)損傷，心肌細(xì)胞出現(xiàn)代謝障礙、凋亡或壞死，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生膠原沉積現(xiàn)象，微血管出現(xiàn)纖維化趨勢［7］。心肌縱向應(yīng)變的減低預(yù)示左室收縮力減弱，但在左室強(qiáng)大的代償機(jī)制的作用下，LVEF可不出現(xiàn)明顯減低。本研究中心電圖正常組和心電圖異常組T4期應(yīng)變同步性參數(shù)Tls-dif、Tls-SD均較同組T0期顯著增大（均P＜0.05），但兩組相同化療周期上述參數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明無論是否出現(xiàn)心電圖異常，乳腺癌化療患者此時均已出現(xiàn)左室收縮不同步，而左室收縮不同步可能會進(jìn)一步加重左室收縮功能的減低［8］。

二、蒽環(huán)類藥物化療期間心電圖表現(xiàn)不同的乳腺癌患者左室舒張功能改變

相對于蒽環(huán)類藥物化療對左室收縮功能影響的研究，蒽環(huán)類藥物化療對左室舒張功能影響研究相對較少，Upshaw 等［9］研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者左室舒張功能受損在蒽環(huán)類藥物化療早期即可發(fā)生，甚至早于左室收縮功能受損，并可持續(xù)存在，因此，對接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者左室舒張功能也應(yīng)該引起重視。蒽環(huán)類藥物的使用可引起心肌能量供應(yīng)障礙，繼而引起心肌的主動松弛功能減低，而心肌損傷帶來的心肌重構(gòu)會進(jìn)一步影響心肌的順應(yīng)性，使心肌舒張功能受損。本研究采用2016 年美國超聲心動圖協(xié)會（ASE）指南［10］推薦的評價LVEF 正常患者舒張功能的4 個參數(shù)，即 e’、LAVI、E/e’及三尖瓣反流峰值流速對乳腺癌化療患者左室舒張功能進(jìn)行評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，心電圖正常組和心電圖異常組 T1～T4 期 e’、LAVI、E/A、DT 與同組T0 期比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，僅T4 期E/e’較T0 期顯著增大（均P＜0.05），但其絕對值仍遠(yuǎn)低于14，且同一化療周期兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此外，本研究中僅2例患者化療后出現(xiàn)輕度三尖瓣反流，三尖瓣反流峰值流速均未超過2.8 m/s，因此，ASE指南推薦的評估左室舒張功能的經(jīng)典參數(shù)可能無法充分評估接受蒽環(huán)類藥物化療的乳腺癌患者左室舒張功能。LSRe 可反映左室早期主動充盈過程，研究［11-13］表明，E 聯(lián)合 LSRe 可評估尿毒癥、心肌梗死及心房顫動患者左室充盈壓，因此本研究嘗試采用應(yīng)變率參數(shù)LSRe 及E/LSRe 來評估乳腺癌患者左室舒張功能，結(jié)果表明，心電圖正常組和心電圖異常組T4 期LSRe 均減低，E/LSRe 均增大，與同組 T0 期比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），提示乳腺癌化療患者左室早期主動充盈過程即已受累；且心電圖異常組T4期E/LSRe 較心電圖正常組顯著增大（均P＜0.05），提示化療周期中出現(xiàn)心電圖異常的乳腺癌患者左室舒張功能受損可能更顯著。因此，對于接受蒽環(huán)類藥物化療期間出現(xiàn)心電圖異常的乳腺癌患者，相較于ASE 舒張功能評價指南推薦的其他指標(biāo)，E/e’、LSRe 及E/LSRe可能更適合作為早期評估其左室舒張功能受損的常規(guī)參數(shù)。

本研究的局限性：①2D-STI 技術(shù)需清晰的圖像以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確及真實性；②左室舒張功能評估未采用金標(biāo)準(zhǔn)作為參照；③未進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪；④樣本量較少；待以后擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步完善。

綜上所述，2D-STI技術(shù)較常規(guī)超聲心動圖能更敏感地識別蒽環(huán)類藥物化療期間乳腺癌患者左室功能變化；無論化療期間是否出現(xiàn)心電圖異常，患者左室心肌收縮、舒張功能均已受損，且化療期間出現(xiàn)心電圖異常者左室舒張功能受損更甚。