鄧長燕

(上海市東方醫(yī)院吉安醫(yī)院麻醉科，江西 吉安 343000)

妊娠糖尿病(GDM)是妊娠期常見的醫(yī)學(xué)并發(fā)癥之一，隨著生活水平提高和肥胖、高齡孕婦的增多，全球GDM發(fā)生率正呈逐年上升趨勢[1]。2019年國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球有2 000萬左右嬰兒在懷孕期間患有某種形式的高血糖癥，其中將近84%是由GDM引起的[2]。GDM已成為全球主要的公共衛(wèi)生問題。在妊娠期間血糖控制不佳可能會出現(xiàn)孕婦先兆子癇、低血壓，以及新生兒巨大兒、低血糖等不良母嬰結(jié)局[3]。因此，針對發(fā)生GDM孕婦的初始管理主要目的是控制血糖水平，減少不良妊娠結(jié)局的產(chǎn)生。有研究表明，維生素D能改善2型糖尿病患者胰島素抵抗及增加胰島B細(xì)胞功能[4]，考慮到目前全球GDM發(fā)生率不斷上升，孕前或孕期補(bǔ)充一定量維生素D可能有益。有meta分析表明，妊娠期缺乏維生素D與GDM發(fā)生率呈正相關(guān)，然而其是基于觀察性研究的結(jié)果，且樣本量過少，導(dǎo)致證據(jù)力度不足[5]。因此，為得到維生素D與GDM預(yù)防之間更強(qiáng)有力的最新證據(jù)，本研究基于目前已有的維生素D預(yù)防GDM的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)進(jìn)行了meta分析，旨在探索維生素D與GDM預(yù)防的關(guān)系，為臨床提供相關(guān)的有效證據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料

1.1.1研究對象 將PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)(CBM)等數(shù)據(jù)庫檢索的國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)維生素D預(yù)防GDM的RCT作為研究對象。

1.1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象為非GDM孕婦或GDM高危孕婦；(2)觀察組為妊娠期補(bǔ)充維生素D孕婦，對照組為不干預(yù)或使用安慰劑孕婦；(3)研究記錄了GDM發(fā)生率及多種不良母嬰結(jié)局；(4)研究為一項(xiàng)RCT或臨床對照試驗(yàn)，且以中英文方式全文發(fā)表。

1.1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重復(fù)文獻(xiàn)；(2)綜述、會議摘要、動物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)；(3)病例或干預(yù)措施不符合的研究；(4)非中、英文的文獻(xiàn)；(5)無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索 使用主題詞+自由詞的檢索策略對PubMed、Web of Science、CNKI、VIP、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、CBM等數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索(截至?xí)r間2021年9月9日)，并在必要的情況下與潛在符合條件的文獻(xiàn)作者進(jìn)行聯(lián)系，以尋求相關(guān)研究的進(jìn)一步信息。

1.2.2研究選擇和數(shù)據(jù)提取 研究人員按納入/排除標(biāo)準(zhǔn)評估每項(xiàng)研究。去除重復(fù)文獻(xiàn)，并對標(biāo)題和摘要進(jìn)行篩選，然后是對全文的詳細(xì)篩選。使用標(biāo)準(zhǔn)Excel表格從符合條件的文章中獨(dú)立提取數(shù)據(jù)，包括第一作者姓名、文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間、發(fā)表國家或地區(qū)、樣本量、干預(yù)措施等。主要結(jié)局指標(biāo)為GDM發(fā)生率，次要結(jié)局指標(biāo)包括孕婦結(jié)局和新生兒結(jié)局，孕婦結(jié)局主要有早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓、低血糖等；新生兒結(jié)局主要包括巨大兒、新生兒窒息、高膽紅素血癥等。

1.2.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 研究人員使用Cochrane協(xié)作工具評估納入的每項(xiàng)研究的質(zhì)量和偏移風(fēng)險(xiǎn)[6]。偏移風(fēng)險(xiǎn)的評估主要包括選擇偏移(隨機(jī)序列生成和分配隱藏)、實(shí)施偏移(對研究者和受試者施以盲法)、測量偏移(是否盲法評價(jià)研究結(jié)果)、隨訪偏移(結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性)、報(bào)告偏移(選擇性報(bào)告研究結(jié)果)和其他偏移。因本研究最終納入完成數(shù)量少于10項(xiàng)(9項(xiàng))，因此，未評估發(fā)表偏倚。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用Review Manager 5.4.1軟件進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)，對二分類變量采用優(yōu)勢比(OR)及95%可信區(qū)間(95%CI)進(jìn)行描述，連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)和95%CI進(jìn)行描述。各納入研究異質(zhì)性檢驗(yàn)采用CochraneQ檢驗(yàn)，計(jì)算I2值。若研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2≤50%，P≥0.10)，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；若存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2>50%，P<0.10)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，并通過依次省略一項(xiàng)研究進(jìn)行meta分析尋找潛在的異質(zhì)性來源。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果 共檢索到436篇文獻(xiàn)，通過刪除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀摘要和全文最終納入9項(xiàng)RCT，共3 525名孕婦。其中7項(xiàng)RCT來自中國[7-13]，2項(xiàng)分別來自伊朗和巴基斯坦[14-15]。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。納入研究基本特征見表1。偏移風(fēng)險(xiǎn)見圖2。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程

圖2 偏移風(fēng)險(xiǎn)

表1 納入研究基本特征

2.22組孕婦結(jié)局指標(biāo)比較

2.2.12組孕婦GDM發(fā)生率比較 9篇文獻(xiàn)均報(bào)道了2組孕婦GDM發(fā)生率[7-15]，共3 525名孕婦。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=38%，P=0.110 0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對照組比較，觀察組孕婦GDM發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.41，95%CI：0.27～0.62，P=0.000 1)。

2.2.22組孕婦早產(chǎn)情況比較 9篇文獻(xiàn)中5篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組孕婦早產(chǎn)情況[7,9-11,15]，共2 833名孕婦。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.410 0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對照組比較，觀察組孕婦早產(chǎn)人數(shù)更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.55，95%CI：0.36～0.85，P=0.007 0)。

2.2.32組孕婦剖宮產(chǎn)情況比較 9篇文獻(xiàn)中4篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組孕婦剖宮產(chǎn)情況[10,11,13,15]，共2 807名孕婦。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=72%，P=0.010 0)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對照組比較，觀察組孕婦剖宮產(chǎn)人數(shù)更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.50，95%CI：0.32～0.79，P=0.003 0).

2.2.42組孕婦妊娠高血壓情況比較 9篇文獻(xiàn)中3篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組孕婦妊娠高血壓情況[11,13,15]，共2 687名孕婦。各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=88%，P=0.000 2)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。2組孕婦妊娠高血壓發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.23，95%CI：0.03～2.11，P=0.200 0)。

2.2.52組孕婦低血糖情況比較 9篇文獻(xiàn)中2篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組孕婦低血糖情況[11,13]，共2 512名孕婦。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.520 0)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對照組比較，觀察組產(chǎn)婦發(fā)生低血糖人數(shù)更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.34，95%CI：0.19～0.59，P=0.000 2)。

2.2.62組新生兒巨大兒情況比較 9篇文獻(xiàn)中4篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組新生兒巨大兒情況[7,9-11]，共2 658名孕婦。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.60)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對照組比較，觀察組新生兒巨大兒發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.41，95%CI：0.20～0.83，P=0.010 0)。

2.2.72組新生兒窒息情況比較 9篇文獻(xiàn)中4篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組新生兒窒息情況[7,9-11]，共2 658名孕婦。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.49)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。與對照組比較，觀察組新生兒窒息人數(shù)更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.24，95%CI：0.10～0.59，P=0.002 0)。

2.2.82組新生兒高膽紅素血癥情況比較 9篇文獻(xiàn)中2篇文獻(xiàn)報(bào)道了2組新生兒高膽紅素血癥情況[9-10]，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P=0.74)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。2組新生兒高膽紅素血癥發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.55，95%CI：0.18～1.67，P=0.290 0)。

2.3敏感性分析 各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)僅孕婦剖宮產(chǎn)、妊娠高血壓2項(xiàng)指標(biāo)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=72%、88%)。通過逐一省略單項(xiàng)研究，并對剩余研究進(jìn)行meta分析進(jìn)行敏感性檢驗(yàn)。2項(xiàng)異質(zhì)性較高的來源均為HOSSAIN等[15]的研究。在剖宮產(chǎn)這一結(jié)局指標(biāo)中省略該項(xiàng)研究后各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)，且未影響整體meta分析結(jié)果，與對照組比較，觀察組孕婦剖宮產(chǎn)人數(shù)更少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.41,95%CI：0.35～0.49，P=0.000 01)。在妊娠高血壓這一結(jié)局指標(biāo)中省略該項(xiàng)研究后各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0，P>0.05)，但meta分析結(jié)果由2組孕婦妊娠高血壓發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.08，95%CI：0.03～0.23，P=0.000 01)，分析其原因可能為基于觀察到的巴基斯坦婦女和新生兒維生素D缺乏癥發(fā)生率和嚴(yán)重程度，以及未能通過產(chǎn)前檢查使孕婦和新生兒維生素D狀態(tài)正?；蛟S需進(jìn)一步縱向研究探討更高劑量維生素D的預(yù)防效果，以滿足當(dāng)?shù)厝说男枨蟆?/p>

3 討 論

維生素D是一種類固醇激素，已被證明與心血管疾病、腫瘤、糖尿病均相關(guān)[16-18]。維生素D缺乏在妊娠婦女中普遍存在，且其在GDM發(fā)病中的作用越來越受到人們的關(guān)注。有證據(jù)表明，GDM患者補(bǔ)充維生素D可改善胰島素敏感性和葡萄糖耐受不良，并可控制代謝變化，包括妊娠期高血糖。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D通過結(jié)合和激活胰腺β細(xì)胞中的維生素D受體并調(diào)節(jié)與血糖水平相關(guān)的胰島素產(chǎn)生幫助維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)[17]。此外，維生素D通過對鈣穩(wěn)態(tài)的影響也能間接影響葡萄糖代謝，也可能是維生素D缺乏導(dǎo)致GDM的原因之一[19-20]。近年來，關(guān)于維生素D與GDM的研究更多地集中在治療上，關(guān)于預(yù)防方面的研究很少[21]。本研究基于最新已有的RCT，利用meta分析方法探索了妊娠期孕婦補(bǔ)充維生素D對GDM的預(yù)防作用，結(jié)果顯示，孕婦通過補(bǔ)充維生素D可有效降低GDM發(fā)生率，還可改善包括早產(chǎn)、巨大兒等多種母嬰結(jié)局，降低其發(fā)生率。

相較于已有的meta分析[22]，本研究在樣本量上更具有優(yōu)勢，包括了9項(xiàng)維生素D預(yù)防GDM的RCT，共3 525名孕婦。更大的樣本量使證據(jù)的可信度更高。此外，本研究還證明了妊娠期補(bǔ)充維生素D或可改善多種不良母嬰結(jié)局。然而，本研究同樣存在一些不足之處：(1)本meta分析本身會受到相關(guān)研究數(shù)量及質(zhì)量的限制；(2)不同干預(yù)措施給藥劑量、方式、時(shí)間均存在很大的差異，故后續(xù)需更多RCT對這些影響因素進(jìn)行探索；(3)由于本meta分析納入的研究多集中在中國，僅有2項(xiàng)研究來自其他國家，不同人種的差異是否會產(chǎn)生相同的結(jié)果也有待于后續(xù)進(jìn)一步研究。

綜上所述，妊娠期孕婦通過補(bǔ)充維生素D不僅可降低GDM發(fā)生率，也可改善巨大兒、早產(chǎn)、新生兒窒息等多種不良母嬰結(jié)局。盡管如此，關(guān)于維生素D預(yù)防GDM的研究仍缺乏開放、多中心、高質(zhì)量、大樣本RCT，尚需進(jìn)一步的研究提供更為有力的證據(jù)。